Valor pronóstico de los niveles plasmáticos de MCP-1, Galectina-3 y NT-PROBNP en pacientes con enfermedad coronaria estable
Author
Higueras Nafría, JavierEntity
UAM. Departamento de MedicinaDate
2014-05-26Subjects
Plasma - Análisis - Tesis doctorales; Corazón - Enfermedades - Tesis doctorales; Marcadores genéticos - Tesis doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 26-05-2014Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
En esta Tesis hemos estudiado el valor pronóstico de un grupo de potenciales
biomarcadores plasmáticos en pacientes con enfermedad coronaria estable. Se ha
tenido en cuenta que los pacientes que padecen esta patología no sólo pueden
desarrollar eventos vasculares isquémicos, sino también eventos secundarios al daño
miocárdico relacionado con síndromes coronarios agudos previos o con factores de
riesgo tales como la hipertensión. Además, estos pacientes también pueden morir por
otras enfermedades como el cáncer o la insuficiencia renal. Se seleccionó un panel de
biomarcadores para tratar de cubrir todos estos trastornos: MCP-1 (Monocyte
chemoattractant protein-1), implicado en la inflamación y la aterotrombosis; TWEAK
(Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis), relacionado con la apoptosis, la
inflamación y la proliferación celular; galectina-3, que desempeña un papel en la
insuficiencia cardiaca, trombosis y cáncer; NGAL (Neutrophil gelatinase-associated
lipocalin), relacionados con el daño renal y la insuficiencia cardiaca, y NT-proBNP (Nterminal
pro-brain natriuretic peptide), relacionado con la insuficiencia cardiaca.
Además, se estudió la troponina de alta sensibilidad, pues los niveles elevados de esta
molécula se han relacionado con patologías no cardiovasculares potencialmente
mortales.
Analizamos 706 pacientes con enfermedad coronaria estable y antecedentes
de síndrome coronario agudo. Al comienzo del estudio, se extraía plasma y se
registraba un conjunto completo de variables clínicas. La media de seguimiento fue de
2,2±0,99 años.
Cincuenta y tres pacientes desarrollaron el objetivo secundario de sufrir un
evento isquémico agudo (cualquier síndrome coronario agudo, accidente
cerebrovascular, o un accidente isquémico transitorio). Sólo los niveles plasmáticos de
MCP-1 (p=0,002), junto con la presencia de hipertensión arterial, la edad y el índice de
masa corporal se mantuvieron como predictores independientes de recurrencia de
eventos trombóticos (modelo de riesgos proporcionales de Cox).
Treinta y tres pacientes desarrollaron el objetivo secundario compuesto por
insuficiencia cardíaca o muerte. En el análisis multivariado, los niveles de NT-proBNP
(p=0,004) y Galectina-3 (p=0,007) fueron predictores independientes de este objetivo,
junto con la hipertensión, la terapia con nitratos y acenocumarol y una tasa de filtración
glomerular baja.
Setenta y ocho pacientes presentaron el objetivo primario, que era el
compuesto por la combinación de los secundarios. Los niveles plasmáticos de MCP-1
(p=0,022), Galectina-3 (p=0,025) y de NT-proBNP (p=0,020) fueron predictores
5
independientes de este evento, junto con la hipertensión, la edad y el tratamiento con
nitratos.
Una escala de riesgo clínico derivada del estudio LIPID (Long-term Intervention
with Pravastatin in Ischemic Disease) predijo significativamente el desarrollo del
objetivo primario, con un área bajo la curva ROC (Receiver Operating Characteristic)
de 0,642 (0,579-0,705); p<0,001. Desarrollamos una escala combinada utilizando esta
escala y los valores de MCP-1, Galectina-3 y NT-proBNP. Con ella, el nivel predictivo
mejoró con un área bajo la curva de 0,744 (0,684-0,805); p<0,001. Una puntuación
inferior a 21,5 mostró una sensibilidad del 74% y una especificidad del 61% para el
desarrollo del objetivo primario. Las curvas de Kaplan-Meier confirmaron que los
pacientes con una puntuación inferior a este valor tenían mejor pronóstico que el resto
(p<0,001; test de log-rank).
En conclusión, los niveles plasmáticos de MCP-1, Galectina-3 y NT-proBNP
mejoran nuestra capacidad para predecir el pronóstico de los pacientes con
enfermedad coronaria estable. Si nuestros datos se confirman en futuros estudios,
este panel de biomarcadores podría ser útil para estratificar el riesgo de estos
pacientes. In this work, we have studied a panel of potential prognostic plasma biomarkers
in patients with chronic coronary artery disease. We have taken into account the fact
that patients who suffer from this disorder may not only develop vascular ischemic
events, but also events secondary to myocardial damage related to previous acute
coronary syndromes or to cardiovascular risk factors, such as hypertension. Moreover,
these patients may also die from other diseases such as malignancies or renal
damage. We selected a panel of biomarkers in an attempt to cover all these disorders:
monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), involved in inflammation and
atherothrombosis; tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TWEAK),
related to apoptosis, inflammation and cell proliferation; galectin-3, which plays a role
in thrombosis, heart failure and malignancies; neutrophil gelatinase-associated
lipocalin (NGAL), related to renal damage and heart failure; and N-terminal pro-brain
natriuretic peptide (NT-proBNP), related to heart failure. Also, high-sensitivity troponin
was studied, as this molecule has been related to life-threatening non-cardiac
disorders.
Seven hundred six patients with stable coronary artery disease and a history
of acute coronary syndrome were included. On admission, plasma was withdrawn and
a complete set of clinical variables was recorded. Mean follow-up was 2.2±0.99 years.
Fifty-three patients developed the secondary outcome of acute ischemic events (any
acute coronary syndrome, stroke, or transient ischemic attack). According to a Cox risk
proportional hazards model, only increasing MCP-1 plasma levels (p=0.002), along
with a diagnosis of hypertension, age and body-mass index remained as independent
predictors of recurrence of thrombotic events.
Thirty-three patients developed the secondary outcome composed of heart
failure or death. When a multivariate analysis was performed, NT-proBNP (p=0.004)
and galectin-3 (p=0.007) were observed to be independent predictors of the
development of this outcome, along with hypertension, a low glomerular filtration rate,
and therapy with nitrates or acenocumarol.
Seventy-eight patients developed the primary end point, which consisted of the
combination of the secondary end points. MCP-1 (p=0.022), galectin-3 (p=0.025) and
NT-proBNP levels (p=0.020) were independent predictors of this outcome, along with
hypertension, age, therapy with nitrates.
A clinical risk scale derived from the LIPID (Long-term Intervention with
Pravastatin in Ischemic Disease) study predicted the development of the primary end
point with statistical significance, with an area under the ROC (Receiver Operating
Characteristic) curve of 0.642 (0.579-0.705); p<0.001. We developed a combined
7
score using this scale and plasma levels of MCP-1, galectin-3 and NT-proBNP. Using
this score, the predictive level improved, with an area under the curve of 0.744 (0.684-
0.805); p<0.001. Kaplan-Meier curves showed and improved prognosis for patients
with a combined score lower than 21.5 (p<0.001, log-rank test).
In conclusion, plasma levels of MCP-1, galectin-3 and NT-proBNP increase our
ability to predict the prognosis of patients with coronary artery disease. If further work
confirms our data, this biomarker panel would be useful in stratifying the risk of these
patients.
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