Efecto de los reguladores de óxido nítirco LA-419 y ONO-1714 en un modelo de infarto cerebral focal en el ratón

Abstract

Las enfermedades cerebrovasculares son la primera causa de fallecimiento en las mujeres y la tercera en los hombres en España. A pesar de su trascendencia, actualmente sólo existe un compuesto farmacológico para su tratamiento, el r-tPA, pero la carencia de productos neuroprotectores eficaces determina que su búsqueda sea actualmente una de las prioridades de la industria farmacéutica. En este estudio se han ensayado dos fármacos dirigidos al control de la producción excesiva de Óxido Nítrico (NO), causante del estrés oxidativo, como posible mecanismo de protección contra los procesos neurodegenerativos inducidos por la isquemia y así limitar el déficit neurológico secundario. Por una parte, el compuesto LA-419 (LACER, SA), es capaz de aumentar la expresión génica de la isoforma endotelial de la NO-sintasa (eNOS) a las seis horas tras el infarto pudiendo estar mediado este proceso por reguladores como Hsp90 y Akt, produciendo un incremento de los niveles de NO a nivel vascular. Esta mayor liberación que determina vasodilatación, podría estar implicada en la disminución observada en el volumen del infarto, a la vez que en la mejoría del control motor secundario al ictus isquémico. Además, el producto LA-419 regula “in vivo” las cascadas inflamatorias y apoptóticas, a la vez que promueve la generación de nuevas células que podrían integrarse en los procesos de reparación del daño isquémico, contribuyendo por estas vías al efecto neurorreparador observado. El otro compuesto ensayado en este estudio, ONO-1714, es un conocido inhibidor del sistema NO sintasa, fundamentalmente a nivel de la isoforma inducible (iNOS). Mediante un novedoso procedimiento de síntesis de este compuesto, hemos obtenido un producto que actúa muy activamente frente a iNOS en ensayos “in vitro”. Su efectividad como tratamiento crónico en nuestro estudio ha ofrecido resultados positivos en la reducción del volumen del infarto. En conclusión, nuestros resultados demuestran que los compuestos LA-419 y ONO-1714 potencian los procesos de neurorreparación y neuroprotección, y apoyan su posible uso en la práctica clínica