Control de la proliferación celular y de la arquitectura tisular por el oncogén aPKC en los epitelios de Drosophila melanogaster
Author
Román Fernández, ÁlvaroAdvisor
Campuzano Corrales, SonsolesEntity
UAM. Departamento de Biología MolecularDate
2014-07-25Subjects
Drosophila - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 25-07-2014Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Human atypical protein kinase Cɩ (PKCɩ or PKCλ in mice) is overexpressed in many cancer types of epithelial origin. PKCɩ participates both in the induction and progression of cancer, and accordingly, it is considered to be an oncogene. PKCɩ/λ presents a large variety of phosphorylation targets and it is involved in several carcinogenesis related processes such as MAPK-dependent cell proliferation control, apoptosis control and the establishment and maintenance of epithelial apicobasal cell polarity. There is just one aPKC isoform in Drosophila, termed DaPKC. We have previously shown how DaPKC regulates the establishment of apicobasal cell polarity in the Drosophila embryo partly, through phosphorylation of the intracellular domain of Crumbs, another apical determinant. On the other hand, our previous results and those from other groups showed that overexpression of a constitutively active form of the aPKC (CA-aPKC) in the imaginal discs caused their massive overgrowth.
To gain further insight into the mechanism(s) underlying the overgrown discs phenotype, which resembles tumoral growth, we examined in detail the effects of overexpressing CA-aPKC. First, we observed an increase in cell proliferation linked to the upregulation of Cycline E levels, which facilitates the cell cycle G1 to S transition. Furthermore, the mutant cells display other hallmarks of cancer such as invasiveness and loss of cell polarity. At the molecular level, CA-aPKC activates cell proliferation through inactivation of the Salvador-Warts-Hippo (SWH) pathway, namely affecting the localization and accumulation of Expanded, and through activation of the c-Jun N-terminal (JNK) signal transduction pathway. Activation of the Notch pathway by CA-aPKC apparently does not play a major role in the tumoral overgrowth generated with this model.
Our results indicate the requirement of a tight regulation of aPKC protein levels and location for normal development, since their increased activity triggers tumoral overgrowth while its loss causes cell death La proteína quinasa humana PKCɩ (o PKCλ en el ratón) se encuentra sobreexpresada en numerosos tipos de cáncer de origen epitelial. PKCɩ interviene tanto en la iniciación como en la progresión tumoral y por ello se considera un oncogén. PKCɩ/λ presenta numerosos sustratos de fosforilación y está implicada en varios procesos relacionados con carcinogénesis tales como el control de la proliferación celular, dependiente de la vía de MAPK, y de la apoptosis y en el establecimiento y mantenimiento de la polaridad apicobasal de las células epiteliales. En Drosophila sólo existe una isoforma, DaPKC. Previamente hemos demostrado que DaPKC regula el establecimiento de la polaridad apicobasal en el ectodermo embrionario de Drosophila y cómo lo hace, en parte al menos, a través de la fosforilación de Crumbs, otro determinante de polaridad, en su dominio intracelular. Por otro lado, nuestros datos previos y los de otros autores indicaban que la sobreexpresión de una forma constitutivamente activa de la quinasa DaPKC (aPKC-CA) en el epitelio del disco imaginal de ala causaba un gran incremento de su tamaño.
Con el fin de entender la(s) causa(s) de este sobrecrecimiento de los discos imaginales, que se asemeja a un crecimiento tumoral, investigamos en detalle los efectos de la sobreexpresión de aPKC-CA. En primer lugar observamos que causa un incremento de la proliferación celular asociado a mayores niveles de expresión de Ciclina E, lo que facilita la transición G1-S del ciclo celular. Además, las células mutantes presentan otras características tumorales como capacidad invasiva y pérdida de polaridad. A nivel molecular, DaPKC-CA activa la proliferación celular por inactivación de la vía de Salvador-Warts-Hippo (SWH), concretamente deslocalizando y bajando los niveles de la proteína Expanded, y por activación de la vía de la quinasa c-Jun N-terminal (JNK). La activación de la vía de Notch no parece influir de modo crítico en los sobrecrecimientos tumorales generados en este modelo.
Nuestros resultados indican que para el desarrollo normal se requiere una fina regulación de la localización y concentración de aPKC, puesto que el aumento de su actividad lleva a crecimientos tumorales y su pérdida supone la muerte celular.
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