Deregulated microRNAs in breast cancer and their potential role as diagnostic and prognostic biomarkers
Author
Matamala Zamarro, NereaEntity
UAM. Departamento de Biología; Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)Date
2015-05-27Subjects
Mamas - Cáncer - Pronóstico - Tesis doctorales; Marcadores tumorales - Tesis doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Biología. Fecha de lectrua: 27-05-2015Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
During the past few years, a large number of studies have explored the value of gene expression profiling in breast cancer (BC), revealing the existence of at least four major molecular subtypes with different clinical features (luminal A, luminal B, Her2 and triple negative (TN)). However, few reports have investigated the usefulness of microRNA (miRNA) expression profiling in BC management. Given the important role that miRNAs play in tumorigenesis and their great potential as novel clinical biomarkers, we aimed to investigate their deregulation in BC and their diagnostic and prognostic utility. We performed miRNA expression profiling in a large series of primary breast tumors and normal breast tissues, and identified a number of miRNAs commonly and specifically deregulated in the four subtypes, many of them not previously reported. In addition, five miRNA signatures that discriminate breast tumors and BC molecular subtypes with high sensitivity and specificity were defined. We hypothesize that these signatures might be informative for BC diagnosis. The most relevant tumoral miRNAs were analyzed in two independent series of plasma. MiR-505-5p, miR-125b-5p, miR-21-5p and miR-96-5p were confirmed to be overexpressed in the plasma of BC patients when compared with healthy women (AUC=0.61-0.72), and we found that the levels of miR-505-5p and miR-21-5p decreased in a group of treated patients. Our results demonstrate the potential utility of these miRNAs as non-invasive biomarkers for early BC detection. We have also defined a set of 17 miRNAs that are downregulated in breast tumors of node-positive TN patients with poor outcome. Moreover, we found that miR-30c-5p and miR-195-5p are associated with recurrence, and that miR-195-5p might be an independent prognostic marker in triple negative breast cancer (TNBC). Thus, analysis of miR-195-5p expression could serve to define a group of TN patients who may benefit from a more aggressive therapy. Finally, we found that two miRNAs that are specifically overexpressed in TN tumors, miR-498 and miR-187-5p, target the 3'UTR of the BRCA1 gene. Furthermore, we demonstrated that miR-498 regulates BRCA1 expression in BC cell lines and its inhibition leads to reduced proliferation in TNBC cells. These results shed light on the mechanisms behind the decreased expression of BRCA1 in sporadic TNBC. In summary, our findings bring new insights in the deregulation of miRNAs in BC molecular subtypes and their potential use as BC biomarkers. En los últimos años numerosos estudios han investigado el valor de los perfiles de expresión génica en el cáncer de mama (CM), revelando la existencia de al menos cuatro subtipos moleculares con distintas características clínicas (luminal A, luminal B, Her2 y triple negativo (TN)). Sin embargo, pocas investigaciones han explorado la utilidad de los perfiles de expresión de microRNAs (miRNA) en el manejo del CM. Teniendo en cuenta el importante papel que los miRNAs juegan en la carcinogénesis y su gran potencial como nuevos biomarcadores, el objetivo de esta tesis ha sido investigar su desregulación en CM y su utilidad diagnóstica y pronóstica. Hemos obtenido los perfiles de expresión de miRNAs de una gran serie de tumores primarios de mama y tejidos mamarios normales, y hemos identificado miRNAs comúnmente y específicamente desregulados en los cuatro subtipos, muchos de ellos no reportados hasta el momento. Además hemos definido cinco firmas de miRNAs que discriminan los tumores de mama y los subtipos moleculares de CM con gran sensibilidad y especificidad. Los miRNAs tumorales más relevantes fueron analizados en dos series independientes de plasmas, confirmándose la sobreexpresión de los miR-505-5p, miR-125b-5p, miR-21-5p y miR-96-5p en el plasma de pacientes con CM en comparación con mujeres sanas (AUC=0.61-0.72). Además, los niveles de expresión de los miR-505-5p y miR-21-5p disminuyeron en un grupo de pacientes tratadas. Nuestros resultados demuestran la posible utilidad de estos miRNAs como biomarcadores no invasivos para la detección temprana del CM. También hemos definido un conjunto de 17 miRNAs que están infraexpresados en tumores de mama de pacientes TN con ganglios positivos y mal pronóstico. Además, hemos encontrado que los miR-30c-5p y miR-195-5p están asociados con recurrencia y que el miR-195-5p podría ser un marcador de pronóstico independiente en cáncer de mama triple negativo (CMTN). De esta forma, el análisis de la expresión del miR-195-5p en tumores podría servir para definir un grupo de pacientes TN que podrían beneficiarse de una terapia más agresiva. Finalmente, hemos encontrado que dos miRNAs que están específicamente sobreexpresados en tumores TN, miR-498 y miR-187-5p, tienen como diana la región 3’UTR de BRCA1. Además, hemos demostrado que el miR-498 regula la expresión de BRCA1 en líneas celulares de CM, y que su inhibición da lugar a una reducción en la proliferación de las células TN. Estos resultados arrojan luz sobre los mecanismos responsables de la disminución en la expresión de BRCA1 en CMTN esporádico. En resumen,
nuestros descubrimientos aportan nuevos conocimientos sobre la desregulación de los miRNAs en los subtipos moleculares de CM y sobre su posible uso como biomarcadores
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