Contribución de los sistemas toxina-antitoxina de "Salmonella enterica serovar Typhimurium" en la adaptación a la vida intracelular
Author
Lobato Márquez, DamiánEntity
UAM. Departamento de Biología Molecular; CSIC. Centro de Investigaciones Biológicas (CIB); CSIC. Centro Nacional de Biotecnología (CNB)Date
2015-05-29Subjects
Salmonella typhimurium - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 29-05-2015Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Los
sistemas
toxina-‐antitoxina
(TA)
están
compuestos
por
dos
genes
de
pequeño
tamaño
que
codifican
una
antitoxina
inestable
y
una
toxina
químicamente
más
estable.
Los
sistemas
TA
son
muy
abundantes
en
el
dominio
Bacteria,
y
aparecen
en
el
genoma
de
bacterias
de
vida
libre,
simbióticas
y
patógenas.
Las
toxinas
tienen
actividades
comprendiendo
desde
ARNasas
a
inhibidores
de
ADN
girasa,
siendo
su
efecto
en
la
célula
principalmente
bacteriostático.
Los
sistemas
TA
están
implicados
en
distintos
procesos
como
la
supervivencia
durante
la
escasez
de
nutrientes,
la
respuesta
a
estrés
oxidativo,
la
formación
de
biopelículas
o
la
tolerancia
a
antibióticos.
Los
sistemas
TA
se
han
relacionado
también
con
el
proceso
de
infección
de
diversas
bacterias
patógenas.
Así,
Escherichia
coli
uropatógena,
Haemophilus
influenzae
y
Salmonella
enterica
serovar
Typhimurium
(S.
Typhimurium)
emplean
sistemas
TA
para
colonizar
y
sobrevivir
en
órganos
infectados.
S.
enterica
es
un
patógeno
intracelular
que
causa
infecciones
persistentes
tanto
en
humanos
como
en
ganado.
En
distintos
modelos
de
ratón
se
ha
comprobado
que
el
serovar
Typhimurium
puede
provocar
tanto
infección
aguda
como
crónica.
S.
Typhimurium
infecta
preferencialmente
macrófagos,
aunque
también
puede
infectar
otros
tipos
celulares
como
fibroblastos,
donde
este
patógeno
atenúa
su
crecimiento.
El
objetivo
de
esta
Tesis
Doctoral
fue
determinar
la
posible
implicación
de
los
sistemas
TA
de
S.
Typhimurium
durante
la
infección
y
supervivencia
intracelular
en
células
eucariotas.
Empleando
métodos
informáticos,
se
detectaron
27
posibles
sistemas
TA
en
el
genoma
de
la
estirpe
SL1344
de
S.
Typhimurium.
Ensayos
funcionales,
basados
en
la
inhibición
de
crecimiento
por
las
toxinas
y
neutralización
de
esta
inhibición
por
las
antitoxinas,
determinaron
que
únicamente
18
módulos
TA
son
completamente
funcionales.
Se
observó
que
la
bacteria
intracelular
induce
algunos
sistemas
preferentemente
en
fibroblastos
pero
no
en
células
epiteliales.
Además,
se
probaron
en
modelos
de
infección
un
total
de
10
mutantes
de
deleción
en
sistemas
TA,
de
los
que
cinco
mostraron
un
descenso
en
la
supervivencia
intracelular
en
fibroblastos
y
uno
en
células
epiteliales.
Estos
resultados
indican
una
posible
especialización
de
determinados
sistemas
TA
involucrados
en
la
supervivencia
intracelular
del
patógeno
en
distintos
tipos
celulares Toxin-‐antitoxin
modules
(hereafter
TA)
are
operons
composed
of
two
small
genes
encoding
an
unstable
antitoxin
and
a
stable
toxin.
TA
loci
abound
in
microbial
genomes
and
are
found
in
free-‐
living,
symbiotic
and
obligate
intracellular
bacteria.
Toxins
exhibit
activities
ranging
from
RNAses
to
DNA
gyrase
inhibitors,
and
mainly
trigger
bacteriostatic
effects.
TA
modules
are
implicated
in
processes
such
as
survival
in
response
to
nutrient
starvation,
response
to
oxidative
damage,
biofilm
formation
or
tolerance
to
antibiotics.
In
addition,
recent
studies
have
focused
in
understanding
whether
TA
modules
contribute
to
pathogen
survival
during
infection.
Thus,
uropathogenic
Escherichia
coli,
Haemophilus
influenzae
and
Salmonella
enterica
serovar
Typhimurium
(S.
Typhimurium)
use
TA
modules
to
colonize
and
survive
in
animal
organs.
S.
enterica
is
an
intracellular
bacterial
pathogen
that
can
cause
persistent
infections
in
humans
and
livestock.
The
serovar
Typhimurium
has
been
extensively
studied
in
murine
models
in
which
the
pathogen
causes
either
acute
or
chronic
infections.
In
the
animal,
S.
Typhimurium
targets
preferentially
macrophages,
but
can
also
infect
other
cell
types
like
fibroblasts,
where
this
pathogen
attenuates
its
intracellular
growth
rate.
The
aim
of
this
work
was
to
determine
the
possible
role
of
S.
Typhimurium
TA
modules
during
the
infection
and
survival
within
eukaryotic
cells.
Twenty-‐seven
putative
TA
modules
were
identified
using
different
bioinformatic
approaches.
Functional
assays,
based
on
the
growth
inhibition
caused
by
the
toxin
and
the
neutralization
of
this
effect
by
the
antitoxin,
showed
that
18
TA
modules
were
bona
fide
systems.
It
was
observed
that
some
TA
modules
are
expressed
by
intracellular
bacteria
during
fibroblast
but
not
epithelial
cell
infection.
Moreover,
only
five
out
of
ten
TA
systems
for
which
defective
mutants
were
generated
showed
a
clear
reduction
in
the
survival
ability
of
intracellular
S.
Typhimurium
in
the
fibroblast
infection
model,
whereas
only
one
showed
such
phenotype
in
epithelial
cells.
These
data
argue
for
a
possible
specialization
of
selected
groups
of
toxins
controlling
bacterial
survival
in
distinct
host
cell
types
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