Nuevos abordajes terapéuticos basados en la melatonina y sus derivados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y el ictus

Abstract

El aumento de la longevidad de la población trae como consecuencia el aumento del riesgo de sufrir enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer (EA) o cerebrovasculares como el ictus. Estas enfermedades comparten mecanismos patológicos comunes, entre los que se encuentra el estrés oxidativo. Asimismo, los niveles de la neurohormona melatonina conocida por poseer propiedades antioxidantes, controlar el ciclo sueño-vigilia y mantener funciones inmunoreguladoras, disminuyen con la edad, y de forma más acusada en algunas enfermedades neurodegenerativas como la EA. Adicionalmente existen datos que muestran que la melatonina posee propiedades neuroprotectoras en modelos de EA y de ictus. En base a estos antecedentes y a que tanto la EA como el ictus no poseen tratamientos capaces de detener o frenar la muerte neuronal, en esta tesis hemos evaluado si la melatonina en asociación con otros fármacos o nuevos derivados de la melatonina son capaces de mejorar la patología de la EA y de la isquemia cerebral. En nuevos modelos in vitro de EA, en los que hemos combinado la patología  y Tau en células SH-SY5Y y cultivos organotípicos de hipocampo, hemos demostrado que la asociación de melatonina con inhibidores de la acetilcolinesterasa utilizados en clínica para el tratamiento de la EA (galantamina y donepecilo), así como un nuevo híbrido melatonina-donepecilo, el ITH12291, son capaces de ofrecer neuroprotección y prevenir las distintas alteraciones relacionadas con la EA descritas en estos modelos. Adicionalmente, en modelos in vitro e in vivo relacionados con la isquemia cerebral, hemos puesto de manifiesto que dos nuevos derivados de melatonina, el ITH 12674 (híbrido melatonina-sulforafano) y el Neu-P11 (agonista melatoninérgico) pueden ofrecer neuroprotección y reducir el volumen de infarto cerebral en ratones. 1 Resumen En base a los resultados obtenidos en esta Tesis, proponemos que el uso de la melatonina como tratamiento coadyuvante o el uso de nuevos derivados de esta neurohormona pueden ser de utilidad para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con el envejecimiento, como son la enfermedad de Alzheimer y el ictus

The increased longevity of the population results in increased risk of neurodegenerative diseases like Alzheimer's disease (AD) or stroke. They also share a major common factor, oxidative stress. Likewise, for both, effective treatments are practically absent. On the other hand, the levels of the neurohormone melatonin (a potent antioxidant), capable of regulating different physiological functions, such as, the sleep-wake cycle and immunoregulatory functions are significantly reduced with aging. This decline is more pronounced in different neurodegenerative diseases, like AD. Furthermore, melatonin has been shown to be neuroprotective in different in vitro and in vivo models of AD and brain ischemia. In new in vitro AD models in which we have combined βA and Tau pathology, we have shown that the combination of melatonin with acetylcholinesterase inhibitors used in clinic for Alzheimer’s disease (galantamine and donepezil), and a new melatonin-donepezil hybrid, ITH12291 can protect and prevent several of the alterations described in the new in vitro models of AD. Similarly, two new melatonin derivatives, ITH 12674 (melatonin-sulforaphane derivative) and Neu-P11 (melatoninergic agonist) have shown to be effective in in vitro and in vivo cerebral ischemia models. Therefore, we propose that the use of melatonin as adjuvant treatment, or the use of new derivatives of this neurohormone could be useful for treating neurodegenerative diseases associated with aging, such as AD and stroke