Caracterización funcional de la proteína adaptadora Sur8
Author
León Espinosa, GonzaloEntity
UAM. Departamento de Biología MolecularDate
2010-07-21Subjects
Proteínas - Análisis - Tesis doctorales; Biología molecular - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Celular. Fecha de lectura: 21-07-2010Abstract
Las proteínas adaptadoras aseguran la fidelidad y eficiencia de la señal de transducción gracias a la unión de componentes de la ruta de señalización. Sur8 fue descubierta mediante ensayos genéticos en C. elegans y se caracterizó como una proteína adaptadora implicada en la señalización positiva de la ruta Ras/Raf/MEK/Erk. En esta tesis mostramos que la sobreexpresión de Sur8 aumenta la duración de la activación de Erk y promueve la diferenciación de células PC12 en respuesta EGF, estímulo que, condiciones normales, promueve proliferación. Además, demostramos que la depleción de Sur8 provoca una reducción de la fosforilación de Erk, lo cual provoca una inhibición de la formación de neuritas en células PC12 tratadas con NGF.
Trabajos previos sugieren que la distribución de las isoformas de Ras en diferentes microdominios de la membrana plasmática y sistemas de endomembranas favorece una determinada interacción de Ras con sus efectores o reguladores, afectando a la duración e intensidad de la señal de transducción. En esta tesis mostramos que la localización de Sur8 en regiones de balsas lipídicas inhibe la fosforilación de Erk, la formación de focos transformantes y la neuritogénesis de células PC12, mientras que la localización de Sur8 en regiones de membrana desorganizada potencia la activación de Erk.
Hemos mostrado también que Sur8 interacciona con otras proteínas implicadas en la ruta Ras/Raf/MEK/Erk como son B-Raf o Sprouty2, lo cual aporta nuevas teorías acerca del mecanismo de actuación de Sur8.
Abstract
Scaffold proteins ensure the fidelity and efficiency of signal transduction by joining the pathway components. Sur8 was discovered in a genetic study in C. Elegans and was caracterized as a scaffold protein that positively regulate the Ras/Raf/MEK/Erk pathway. In this thesis we demonstrate that Sur8 overexpresion enhances Erk activation duration and promote biological outcomes such as PC12 cells differentiation in response to EGF, a stimuli that promote proliferation under normal conditions. Furthemore, we demonstrate that Sur8 knockdown reduces Erk phosphorylation and inhibits NGF neurite outgrowth of PC12 cells.
Previous works suggest that Ras distribution among different membrane microdomains and endomembranes, facilitates Ras interaction with its effectors or regulator proteins, affecting to the intensity and duration of signal transduction. In this thesis we show that Sur8 localized in lipid rafts inhibits Erk phosphorilation, transforming focci formation and PC12 cells neuritogenesis, whereas Sur8 localized in disordered membrana enhances Erk activation.
We have also show that Sur8 interacts with other proteins of the Ras/Raf/MEK/Erk pathway such as B-Raf o Sprouty2, supporting new theories about Sur8 functional mechanism.
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