Estimulación farmacológica de los canales de potasio activados por calcio (KCa) como estrategia terapéutica en la disfunción eréctil diabética y la hiperactividad vesical
Author
González Corrochano, RocíoAdvisor
Angulo Frutos, JavierEntity
UAM. Departamento de FarmacologíaDate
2016-02-25Subjects
Disfunción erectil - Tesis doctorales; Diabetes - Complicaciones y secuelas - Tesis doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita, leída en la Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología. Fecha de lectura: 25 de febrero, 2016Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) incrementan la actividad de la vía del
NO/GMPC y representan un tratamiento eficaz de la disfunción eréctil (DE) aunque su eficacia es
significativamente más baja en pacientes diabéticos. Los canales de potasio activados por calcio (KCa)
se han identificado en tejido peneano humano y se ha propuesto su participación en la relajación
inducida por la vía del NO/GMPC. Además, estos canales se han identificado en vejiga urinaria y se les
ha atribuido un papel importante en la excitabilidad y contractilidad del músculo liso de la vejiga
urinaria.
Los objetivos generales del presente trabajo fueron: 1) evaluar el efecto de la activación de los KCa
sobre la capacidad relajadora de los inhibidores de la PDE5 en tejido de pene humano, tanto en
arterias de resistencia como en cuerpo cavernoso, y sobre la eficacia de la inhibición de la PDE5 para
aumentar las respuestas eréctiles en un modelo de DE causada por la diabetes y, 2) analizar los
efectos de la activación de los KCa sobre las contracciones neurogénicas y miogénicas de la vejiga
humana de sujetos saludables y de pacientes con síntomas del tracto inferior urinarios (LUTS) y
evaluar la eficacia de esta interveción farmacológica para revertir la hiperactivación de la vejiga en
ratas.
La activación de los KCa de gran conductancia (BK) con NS-8 ó NS1619 potenció significativamente las
relajaciones inducidas por los inhibidores de la PDE5, sildenafilo y tadalafilo en las arterias de
resistencia peneanas (ARPH) obtenidas de pacientes con DE y de donantes de órganos. De hecho, la
adición de NS-8 revirtió el deterioro de la relajación a sildenafilo en las ARPH de pacientes diabéticos.
In vivo, la activación de los KCa combinada con la administración de sildenafilo revirtió completamente la
DE en las ratas diabéticas. Por otra parte, las contracciones neurogénicas inducidas por la estimulación
eléctrica (EET) en tiras de vejiga obtenida de donantes de órganos y de pacientes con hiperplasia
benigna de próstata (HBP) y síntomas urinarios fueron inhibidas por la estimulación de los BK con NS-8
ó NS1619, aunque este efecto inhibitorio fue más notable en la vejiga de pacientes con HBP. El NS-8
revirtió la hiperactividad de la vejiga inducida por el ácido acético en ratas.
La activación de los KCa mejora la capacidad vasodilatadora de los inhibidores de la PDE5 en las ARPH
de pacientes diabéticos y, posibilita in vivo la recuperación de la función eréctil en ratas diabéticas en
combinación con la inhibición de la PDE5. Por otro lado, la activación de los BK inhibe las
contracciones neurogénicas de la vejiga de pacientes con síntomas urinarios y alivia la hiperactividad
de la vejiga in vivo sin comprometer su capacidad contráctil y sin causar efectos cardiovasculares
manifiestos. Estos resultados sugieren el potencial terapéutico de la activación de los BK en el
tratamiento de la DE diabética y de la vejiga hiperactiva, dos situaciones patológicas que
frecuentemente concurren en el hombre de edad avanzada. PDE5 inhibitors enhance NO/CGMP pathway activity and represent an effective treatment of
erectile dysfunction (ED) although its efficacy is significantly lower in diabetic patients. Calciumactivated
potassium channels (KCa) have been identified in human penile tissue and have been
proposed to participate in the relaxation induced by NO/CGMP signaling pathway. Furthermore, these
channels have been identified in urinary bladder and have been suggested to play an important role in
urinary bladder smooth muscle excitability and contractility.
The objectives of this study were: 1) to evaluate the influence of KCa activation on the ability of PDE5
inhibitors in human penile tissues, both penile resistance arteries and corpus cavernosum, and the
effectiveness of PDE5 inhibition to increase erectile function in a model of ED caused by diabetes and
2) to analyse the effects of KCa activation on neurogenic and myogenic contraction of human bladder
from healthy subjects and patients with lower urinary tract symptoms (LUTS) and to evaluate its efficacy
in reversing bladder hyperactivity in rats.
Stimulation of large-conductance KCa (BK) with NS-8 or NS1619 significantly potentiated relaxation
induced by PDE5 inhibitors, sildenafil and tadalafil in penile resistance arteries (HPRA) collected from
patients with ED and organ donors. In fact, the addition of NS-8 recovered the impaired relaxation to
sildenafil in diabetic HPRA. In vivo, activation of KCa combined with sildenafil completely reversed ED in
diabetic rats. Moreover, ETS-induced neurogenic contractions were inhibited by BK activation with NS-8
or NS1619 in bladder strips obtained from organ donors and from men with benign prostatic hyperplasia
(BPH), although this inhibitory effect was more marked in the bladder from BPH patients. NS-8 reversed
bladder hyperactivity induced by acetic acid in rats.
Activation of KCa improves vasodilatory capacity of PDE5 inhibitors in HPRA from diabetic patients,
resulting in the recovery of erectile function in vivo in diabetic rats in combination with PDE5 inhibition.
Furthermore, BK stimulation inhibits neurogenic contractions of the bladder in patients with urinary
symptoms and relieves overactive bladder in vivo without compromising bladder contractile capacity and
without exerting manifest cardiovascular effects. These results suggest the potential therapeutic
relevance of BK activation in the treatment of diabetic ED and overactive bladder, two pathological
conditions that frequently coexist in elderly men.
Files in this item
Google Scholar:González Corrochano, Rocío
This item appears in the following Collection(s)
Related items
Showing items related by title, author, creator and subject.
-
Estudio de las propiedades de bloqueo de canales de calcio nuronales de compuestos orgánicos aislados de especies del Phylum Porifera
Alvarez Villalobos, Rocio Marina
2007 -
Visfatina/Nampt y disfunción endotelial in vivo: Mecanismos implicados y modulación farmacológica
Ramos González, Mariella
2019-03-15