Estudio de la eficacia terapéutica de nuevos derivados de cannabigerol y cannabidiol en esclerosis múltiple
Advisor
Guaza Rodríguez, CarmenEntity
UAM. Departamento de Anatomía, Histología y NeurocienciaDate
2016-04-15Subjects
Esclerosis múltiple - Terapia - Tesis doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita, leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina,Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia. Fecha de lectura: 15 de abril de 2016Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
La esclerosis múltiple, la causa más común de discapacidad neurológica en adultos jóvenes, es una enfermedad autoinmune compleja con componente neuroinflamatorio, caracterizada por la infiltración de leucocitos en el sistema nervioso central, la desmielinización y el daño axonal. A pesar de ser la enfermedad desmielinizante más común del sistema nervioso central, aún no existe una terapia satisfactoria, especialmente en las formas de EM primaria-progresiva y durante la fase secundaria de la enfermedad. Por ello, existe una clara necesidad de investigación para el desarrollo de agentes terapéuticos capaces de disminuir el desarrollo de este trastorno progresivo.
Los fitocannabinoides son compuestos químicos presentes en la planta Cannabis sativa. Muchos de ellos no presentan efectos psicotrópicos, y se consideran de especial interés para el tratamiento de enfermedades del SNC. Entre estos fitocannabinoides sin efectos psicoactivos cabe destacar el cannabidiol y cannabigerol, entre otros. Su acción antiinflamatoria está medidada por los receptores CB clásicos, y se ha demostrado que los receptores PPAR también pueden estar involucrados en estos efectos, presentando un potencial terapéutico para el tratamiento de enfermedades con un componente inflamatorio. Se han desarrollado una serie de nuevos derivados de cannabigerol (VCE-003, VCE-003.2 y VCE-006) y de cannabidiol (VCE-004.8), cuyas modificaciones en su estructura química hacen que presenten mayor afinidad que los compuestos de origen por los receptores CB2 y PPARγ, exhibiendo una actividad dual por los mismos.
Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral muestran que VCE-003 y VCE-004.8 son compuestos que reducen la muerte neuronal y ejercen efectos antiinflamatorios en cultivos celulares. Asimismo, actúan como agentes inmunomoduladores que activan los receptores CB2 y PPARγ en dos modelos de esclerosis múltiple, tanto en la encefalomielitis murina inducida por el virus de Theiler como en la encefalomielitis autoinmune experimental. Además, estos compuestos reducen la infiltración de linfocitos T CD4 y disminuyen la activación microglial en la médula espinal. Ambos compuestos preservan la estructura de las vainas de mielina y contribuyen a la reducción del daño axonal . Su agonismo por los receptores CB2 y PPARγ hace que se postulen como unos prometedores agentes antiinflamatorios y neuroprotectores para el posible tratamiento de la EM. Multiple sclerosis, the most common cause of neurological disability in young adults, is a complex autoimmune disease characterized by neuroinflammation as reflected by the presence of leukocyte infiltrates into the central nervous system, the loss of myelin and the axonal damage in both the brain and the spinal cord. Despite multiple sclerosis prevalence, no satisfactory therapy has been found for MS, particularly for the variants primary-progressive and the secondary phase. There is a clear need for the development of novel agents able to stop the development of this progressive disorder.
Non-psychotropic phytocannabinoids are considered of special interest as novel therapeutic agents in CNS diseases. These include cannabidiol and cannabigerol, among others. Besides their effects through the classical CB receptors, PPARγ receptors have been shown to be involved the attenuation neuroinflammation by these compounds, showing a therapeutic potential for the treatment of inflammatory diseases. We have developed a series of new cannabigerol (VCE-003, VCE-003.2 and VCE-006) and cannabidiol derivatives (VCE-004.8) that show CB2 and PPARγ receptors affinity.
The findings of this doctoral thesis show that VCE-003 and VCE-004.8 are compounds that reduce neuronal death and exert anti-inflammatory effects in cell cultures. Moreover, these compounds act as immunomodulatory agents targeting CB2 and PPARγ receptors in two models of multiple sclerosis, Theiler's murine encephalomyelitis virus-induced demyelinating disease and experimental autoimmune encephalomyelitis. Furthermore, these compounds reduce CD4 T cells infiltrates and diminish microglial activation, preserve myelin sheets structure and reduce axonal damage in the spinal cord. Their dual affinity for CB2 and PPARγ receptors is critical for their consideration as a novel anti-inflammatory and neuroprotective compounds for the treatment of several inflammatory diseases, such as multiple sclerosis.
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Description
Texto de la Tesis doctoral
Google Scholar:Carrillo Salinas, Francisco Javier
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