Papel de SUMO en la regulación de PKR y la vía molecular PI3K/AKT
Advisor
Rivas Vázquez, CarmenEntity
UAM. Departamento de Biología Molecular; CSIC. Centro Nacional de Biotecnología (CNB)Date
2015-07-17Funded by
Esta tesis doctoral se realizó en el Departamento de Biología Molecular y Celular del Centro Nacional de Biotecnología – CSIC, gracias a las becas otorgadas por la Fundación La Caixa y por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de México y del proyecto BFU2011-27064 del Ministerio de Economía y Competitividad de España.; Esta tesis doctoral se realizó en el Departamento de Biología Molecular y Celular del Centro Nacional de Biotecnología – CSIC, gracias a las becas otorgadas por la Fundación La Caixa y por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de México y del proyecto BFU2014-58530-P del Ministerio de Economía y Competitividad de España.Subjects
Proteínas - Tesis doctorales; Proteínas quinasas - Tesis doctorales; Células - Cultivo - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 17-07-2015Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
La SUMOilación es una modificación post-traduccional que consiste en que las proteínas SUMO se conjugan a sus proteínas diana. Esta modificación regula proteínas celulares involucradas en múltiples procesos como transcripción, replicación, reparación del ADN, apoptosis, senescencia, transporte nuclear y transducción de señales. De esta forma, su desregulación parece estar relacionada con el desarrollo de numerosas enfermedades. La relevancia de esta modificación queda patente al descubrir que numerosos patógenos y, específicamente, muchos virus han desarrollado
mecanismos para explotar la SUMOilación ya sea empleando la maquinaria de SUMOilación celular para modificar y así regular sus propias proteínas o modulando la SUMOilación de proteínas celulares para favorecer la replicación viral.
Igual que ocurre con los procesos de SUMOilación, muchos virus también han desarrollado mecanismos para inhibir la actividad de una de las proteínas más relevantes en la defensa antiviral de la célula, la quinasa PKR. La acción antiviral de PKR está mediada, entre otras, por la inhibición de la síntesis de proteínas y la inducción de apoptosis ejercidos por la quinasa. Además, recientemente se ha demostrado que existe una interconexión entre PKR y otra vía molecular cuya activación es
importante para numeroso virus, la PI3K/AKT. Dicha activación se relaciona con un aumento en la proliferación celular, metabolismo, progresión del ciclo celular, migración y supervivencia, y es una de las vías más frecuentemente alteradas en cáncer.
En este trabajo analizamos la regulación por SUMO de PKR y de varios componentes de la vía molecular PI3K/AKT, específicamente de p85β, p110β, y AKT1 y su posible regulación por virus. Nuestros resultados demuestran que la conjugación de PKR a SUMO induce su activación y favorece la inhibición de la síntesis de proteínas en respuesta a ARN de doble cadena y su actividad antiviral. También demostramos que la conjugación de SUMO modula la capacidad oncogénica de p85β y de p110β e induce la activación de AKT1. Además, demostramos que la infección con determinados
agentes virales puede alterar esta regulación. Así, nuestros resultados muestran que la infección con el virus de la estomatitis vesicular, sensible al interferón y a la acción de PKR, favorece la SUMOilación de PKR. Por el contrario, la infección con el virus Influenza A modula negativamente la SUMOilación de p85β. En conjunto, en este trabajo identificamos un nuevo mecanismo de regulación de vías de señalización de la célula importantes para la defensa antiviral y para la proliferación y supervivencia
celular, la conjugación a SUMO. Además, mostramos cómo la infección viral puede alterar dicho mecanismo de regulación. SUMOylation is a post-translational modification in which a member of the small ubiquitin-like modifier (SUMO) family of proteins is covalently conjugated to target proteins. Numerous cellular proteins involved in processes such as transcription, replication, DNA repair, apoptosis, senescence, nuclear transport and signal transduction are regulated by SUMO conjugation. Indeed, it is becoming apparent that deregulation in the SUMO pathway contributes to the development and progression of different diseases. So, it is no surprising that various intracellular pathogens and, specifically, many
viruses have evolved to take advantage of the conserved host cell SUMOylation pathway by either being targets of this post-translational modification themselves or modulating essential components of the SUMOylation machinery. Some viruses inhibit SUMOylation and many viruses have developed mechanisms to inhibit the activity of PKR, one of the most important players in antiviral defense of the cell. The antiviral activity of PKR is mediated, among others, by the inhibition of protein synthesis and induction of apoptosis
promoted by the kinase. It has recently demonstrated a relationship between PKR and the PI3K/AKT pathway. The activation of the PI3K/AKT signaling pathway is frequently required for viral growth, it is associated with increased cell proliferation, metabolism, cell cycle progression, migration and survival, and is one of the most frequently dysregulated pathways in cancer. In this work we have studied the regulation of PKR and the PI3K/AKT pathway components p85β, p110β and AKT1 by SUMO. Moreover, we have evaluated the putative regulation of this posttranslational modification by virus. Our results demonstrate that the conjugation of SUMO to PKR induces its activation and favors both the inhibition of protein synthesis in response to double stranded ARN and its antiviral activity. We also demonstrate that SUMOylation modulates the oncogenic capacity of p85β and p110β, and induces the activation of AKT1. Furthermore, we demonstrate that infection with certain viral agents can alter this post-translational modification. Thus, our results show that infection with vesicular stomatitis virus, a highly sensitive virus to the
antiviral activity of PKR, favors the SUMOylation of PKR. By contrast, infection with Influenza A virus negatively modulates the SUMOylation of p85β. Altogether, our results identify SUMO conjugation as a new mechanism regulating cellular signaling
pathways important for the antiviral defense, cell proliferation and survival. In addition, we show that viral infection can alter such mechanism of regulation.
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Texto de la Tesis Doctoral
Google Scholar:Cruz Herrera, Carlos Felipe de la
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