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Efectos pleiotrópicos del agonista nicotínico a7, el PNU282987, y su posible aplicación en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
Advisor
García López, ManuelaEntity
UAM. Departamento de FarmacologíaDate
2016-11-18Subjects
Sistema nervioso - Enfermedades - Tratamiento - Tesis doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología y Terapéutica. Fecha de lectura: 18-11-2016Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
El envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por una disfunción en la señalización colinérgica, pérdida de conectividad sináptica, inflamación sub-crónica y alteraciones en la función y masa mitocondrial, lo que conduce a una menor producción energética y un aumento en el estrés oxidativo, entre otros. El receptor nicotínico alfa 7 (α7 nAChR) se ha postulado en los últimos años como una diana para el tratamiento de estas patologías. En este contexto, nos planteamos ahondar en los efectos celulares derivados de la activación del α7 nAChR (empleando el agonista PNU282987), y sus consecuencias sobre el control de la neuro-inflamación y la neuroprotección.
En esta Tesis demostramos, empleando cultivos organotípicos de hipocampo de rata, cómo una inflamación y un daño mitocondrial sub-crónicos son suficientes para desencadenar de manera sinérgica las alteraciones patológicas asociadas a las enfermedades neurodegenerativas como son el estrés oxidativo, la proteinopatía y la neurodegeneración; siendo todas estas alteraciones prevenidas a través de la activación del α7 nAChR. Centrándonos en las células gliales, observamos que la activación del α7 nAChR conduce a un incremento en la masa mitocondrial y la capacidad energética celular a través de la activación de la vía Nrf2/HO-1/PGC-1α. Además, empleando un modelo in vivo de neuro-inflamación, demostramos que la activación de los α7 nAChRs centrales revierte el daño inflamatorio; perdiéndose estos efectos en animales envejecidos. Finalmente, evidenciamos que el incremento en masa mitocondrial observado en células gliales tras la activación del α7 nAChR también acontece en cultivos neuronales donde, además, la activación α7 nAChR conduce a un incremento en la densidad y el tamaño de las espinas dendríticas.
Los resultados presentados en esta Tesis Doctoral nos han permitido ahondar en el conocimiento de la señalización colinérgica, demostrando por primera vez que la vía de señalización α7nAChR/Nrf2/HO-1/PGC-1α conduce a un incremento en la masa mitocondrial tanto en glía como en neuronas, lo cual podría explicar los efectos anti-inflamatorios, sinaptogénicos y neuroprotectores asociados a la activación del α7 nAChR. Ageing and neurodegeneration are characterized by a dysfunction in cholinergic signaling, loss in synaptic connectivity, sub-chronic inflammation and mitochondrial alterations such as decreased energetic production and higher oxidative stress, among others. The alpha 7 nicotinic receptor (α7 nAChR) is gaining interest as a pharmacological target for the treatment of these diseases. In this context, our objective is to deepen in the cellular effects taking place after the activation of α7 nAChR (using the agonist PNU282987), and to study its consequences in controlling neuroinflammation and neuroprotection.
First of all, using organotypic hippocampal cultures, we demonstrate that sub-chronic low-grade inflammation and mitochondrial dysfunction can trigger synergistically the pathological alterations associated to neurodegenerative diseases: oxidative stress, proteinopathy and neurodegeneration. All these pathological alterations can be prevented by the activation of α7 nAChR. Focusing on glial cells, we describe that the activation of α7 nAChR triggers an increase in mitochondrial mass and cellular bioenergetic capacity via the axis Nrf2/HO-1/PGC-1α. Moreover, using an in vivo model of neuroinflammation, we demonstrate how the central activation of α7 nAChRs can reverse the inflammatory damage; being this anti-inflammatory effect lost in aged animals. Finally, we show that the increase in mitochondrial mass and respiration elicited by α7 nAChRs also occurs in neuronal cultures, where α7 nAChR activation produces an increase in the dendritic spine density and in the head size of the dendritic spines.
The results presented in this Thesis have deepen in the knowledge of the cholinergic signaling, demonstrating for the first time that the signaling pathway α7nAChR/Nrf2/HO-1/PGC-1α leads to an increase in the mitochondrial mass, both in glial and neuronal cells, which could explain the anti-inflammatory, synaptogenic and neuroprotective effects associated to α7 nACh.
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Description
Texto de la Tesis Doctoral
Google Scholar:Navarro González de Mesa, Elisa
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