La colaboración entre los linfocitos T CD8+ de memoria residente y circulante mejora la inmunidad antitumoral
Advisor
Sancho Madrid, DavidEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC)Date
2017-09-20Funded by
Para la realización de esta Tesis Doctoral se contó con la financiación de: Contratos para investigadores predoctorales Fundación La Caixa-Severo Ochoa (OSLCCNIC- 2013-04), los proyectos de investigación de la Unión Europea (635122 PROCROP H2020), del Consejo Europeo de Investigación (ERC-2010-StG 260414), de la Fundación ACTERIA y del Ministerio de Economía y Competitividad (SAF2010-15120, SAF2013-42920R y SAF2016-79040-R)Subjects
Inmunología - Tesis doctorales; Tumores - Inmunoterapia - Tesis doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 20-09-2017Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
La vacunación antitumoral se realiza con el objetivo de desencadenar una
protección por el sistema inmunitario que impida las recaídas y la metástasis. La
infiltración de tumores humanos con linfocitos T CD8+, que expresan marcadores
fenotípicos asociados a la memoria residente (Trm) correlaciona con el aumento de la
supervivencia. Sin embargo, la interrelación de los linfocitos T CD8+ de memoria
residente y circulante en la inmunología tumoral no se ha explorado previamente.
En el presente estudio analizamos la contribución a la inmunidad antitumoral de
las subpoblaciones de linfocitos T CD8+ de memoria residente y circulante, generadas
mediante diferentes vías de inmunización con el virus vaccinia. Mientras que las dos
poblaciones de memoria, por sí solas, fueron suficientes para retrasar el crecimiento del
tumor, la Trm aumentó la inmunidad antitumoral en presencia de la memoria circulante.
La transferencia adoptiva de memoria central (Tcm) generó respuesta Trm en procesos de
infección viral o tras la inoculación de un tumor. Asimismo, la combinación de la
transferencia adoptiva de Tcm con la administración del anticuerpo anti-PD-1 aumentó la
infiltración de linfocitos T en el tumor, que expresaron marcadores fenotípicos asociados
a la Trm, y redujo en el crecimiento tumoral. Además, la reactivación de linfocitos Tcm
contra el tumor dependió de células dendríticas que requieren la expresión del factor de
transcripción Batf3.
Nuestros resultados muestran la plasticidad y colaboración entre linfocitos Tcm y
Trm, así como los requerimientos para la reactivación de linfocitos Tcm en un contexto
antitumoral. Este conjunto de observaciones contribuye a mejorar las estrategias devacunación antitumoral y la inmunoterapia. The goal of successful antitumoral immunity is the development of long term
protective immunity to prevent relapse. Infiltration of tumors by CD8+ T cells with a
resident memory (Trm) phenotype correlates with improved survival. However, the
interplay of circulating CD8+ T cells and Trm cells remains poorly explored in tumor
immunity.
Using different vaccination strategies that fine-tune the generation of Trm cells or
circulating memory T cells, here we show that, while both subsets are sufficient for antitumor
immunity, the presence of Trm cells improves anti-tumor efficacy. Transferred
central memory T cells (Tcm) generate Trm cells following viral infection or tumor
challenge. Anti-PD-1 treatment promotes infiltration of transferred Tcm cells within
tumors, improving anti-tumor immunity. Moreover, Batf3-dependent dendritic cells are
essential for reactivation of circulating memory anti-tumor response. Our findings show
the plasticity, collaboration and requirements for reactivation of memory CD8+ T cells subsets needed for optimal tumor vaccination and immunotherapy.
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Description
Texto de la Tesis Doctoral
Google Scholar:Enamorado Escalona, Neris Michel
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