Influence of purine and pyrimidine functionalization on the photostability and photoreactivity of DNA and RNA nucleobase derivatives
Author
Arslancan, SerraAdvisor
Corral Pérez, InésEntity
UAM. Departamento de QuímicaDate
2018-06-21Subjects
Fotoquímica - Tesis doctorales; QuímicaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química. Fecha de lectura: 21-06-2018Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 21-12-2019
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
El origen del comportamiento fotoestable de las nucleobases de ADN ha
atraido la atención de la comunidad científica desde hace tiempo. Muchos
han sido los esfuerzos invertidos para desvelar los mecanismos ultrarrápidos
y eficientes que subyacen a la disipación de la energía ultravioleta absorbida
por estos sistemas. Sin embargo, muy recientemente, estudios experimentales
han registrado especies de larga vida para estos sistemas que podrían ser los
precursores de lesiones de ADN. Los mecanismos para la población de estos
estados, que competirían con la conversión interna de las nucleobases naturales
al estado fundamental, no obstante, son todavía escasamente conocidos.
Se ha demostrado también que pequeñas modificaciones en la estructura
de las nucleobases canónicas pueden dar lugar a propiedades fotofísicas y
fotoquímicas drásticamente alteradas, pudiendo resultar en fotolesiones, si
estas bases modificadas se encuentran inmersas en una doble hélice de ADN
o, en la producción de especies reactivas oxigenadas (ROS) y oxígeno singlete
(1O2), ambas citotóxica, si estas nucleobases no naturales se encuentran en
disolución. Sin embargo, las propiedades oxidativas de ROS y 1O2 pueden
ser beneficiosas por su potencial aplicación en otros campos como la terapia
fotodinámica para el cáncer.
El principal objetivo de esta tesis es contribuir a una mejor comprensión
de los mecanismos de desactivación de cromóforos de ADN, tanto naturales
como modificados, con métodos ab initio multiconfiguracionales y evaluar la
eficiencia relativa de los caminos de desactivación competitivos, atendiendo
al análisis topográfico de las superficies de energía potencial fundamental
y excitada, así como al resultado de simulaciones de dinamica molecular
semiclasicas. En este contexto, el objetivo último de esta tesis es estudiar el
efecto que la modificación de la naturaleza y posición de sustituyentes de los
anillos de purina y pirimidina ejercen en la fotofísica y fotoquímica de estos
sistemas.
En particular, en este trabajo de tesis se estudiará la fotofísica del 1-
metiluracilo, algunos análogos tiosubstituidos de las nucleobases de ADN,
llamados tiobases, así como de otros cromóforos derivados de la purina, sustituidos en distintas posiciones con grupos amino y carbonilo. Los segundos
se han usado con fines terapéuticos durante varias décadas. En disolución y
presencia de oxígeno molecular, las tiobases generan 1O2 al ser activadas con
luz ultravioleta. Entender los mecanismos por los cuales estos cromóforos
producen ROS y 1O2 es fundamental para el diseño de otros profármacos
con potencial aplicación en la industria farmacéutica.
La combinación de las técnicas arriba mencionadas permite obtener una
resolución temporal de la dinámica de desactivación de estos sistemas, posibilitando
racionalizar los resultados experimentales obteniendo, así, una
visión completa y global del problema
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