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Fragment based ligand discovery on Focal Adhesion Kinase
Advisor
Lietha, DanielEntity
UAM. Departamento de Biología Molecular; Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)Date
2018-09-21Subjects
Medicamentos - Diseño - Tesis doctorales; Cáncer - Tratamiento - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura:21-09-2018Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 21-03-2020
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Focal Adhesion Kinase (FAK)-mediated signaling and functions are intrinsically involved in
the development of tumour malignancy, suggesting that FAK is a promising target for
anticancer therapies. Several FAK inhibitors have been developed and are being tested in
clinical trials. All of them target the conserved ATP binding pocket in FAK and have
reported secondary targets causing toxicity. In our studies, we focus on two drug design
approaches in order to obtain more specific FAK inhibitors: (i) design of allosteric inhibitors
targeting non-conserved regulatory sites in FAK and (ii) structure based design to optimize
the high-affinity ATP-site inhibitor TAE226. To obtain allosteric inhibitors, we used a
fragment based drug discovery (FBDD) approach. We applied several experimental and
computational screening methods using smaller-than-drug-like compounds (<300 Da) to
identify fragments interacting with allosteric pockets. Crystal structures of FAK domains in
complex with these fragments have been solved and structural data for eight fragment hits
bound to allosteric sites have been obtained. Further, one crystal structure for a fragment
bound to the FAK ATP-site has provided clear structural data for the design of more
effective analogues. In the second approach, in order to obtain more improved TAE226
analogues, we designed imidazo-pyrimidine and irreversible derivatives that exhibited
improved specificity. This work will set the precedence for the strategy and design of more
elaborated compounds that can be developed into specific potent FAK inhibitors for cancer therapy. Tanto la señalización como otras funciones mediadas por la quinasa de adhesión focal
(FAK) están intrínsecamente involucradas en el desarrollo de la malignidad tumoral, lo
que sugiere que FAK podría ser considerada como una diana prometedora para terapias
contra el cáncer. Muchos son los inhibidores de FAK que han sido desarrollados y están
siendo evaluados en ensayos clínicos. Todos ellos están dirigidos al sitio de unión del
ATP en FAK, que está muy conservado, y, además, se ha descrito toxicidad asociada en
dianas secundarias. En nuestros estudios nos hemos centrado en dos aproximaciones
para el diseño de fármacos con la finalidad de obtener inhibidores de FAK mucho más
específicos: (i) el diseño de inhibidores alostéricos dirigidos a sitios reguladores que no
estén conservados en otras quinasas, y (ii) el diseño basado en la estructura
tridimensional para optimizar el inhibidor de alta afinidad descrito para el sitio de unión de
ATP, TAE226. Para conseguir inhibidores alostéricos, hemos usado la aproximación del
descubrimiento de fármacos basado en fragmentos (FBDD por sus siglas en inglés,
Fragment-Based Drug Discovery). Hemos aplicado varios métodos de cribado tanto
experimentales como computacionales, utilizando compuestos más pequeños que los
farmacológicos (fragmentos de menos de 300 Da), para identificar fragmentos que
interaccionen con sitios alostéricos. Las estructuras cristalinas de los dominios FAK en
complejo con estos fragmentos han sido resueltas y se han obtenido datos estructurales
para ocho fragmentos unidos a diferentes sitios alostéricos. Además, una estructura
cristalina para un fragmento unido al sitio ATP ha proporcionado datos estructurales de
relevancia para ese mismo fragmento. La información estructural extraída de uno de los
fragmentos de unión a sitios alostéricos y del fragmento que se une al sitio del ATP sirvió
de base para el diseño de análogos más potentes. En la segunda aproximación para
obtener análogos del TAE226 mejorados, hemos diseñado tanto derivados de la imidazopirimidina
como derivados irreversibles. En ambos casos, los derivados de TAE226
mostraron una especificidad mejorada. Este trabajo sienta las bases para en un futuro
seguir una estrategia racional en el diseño de compuestos que puedan utilizarse como inhibidores de FAK más potentes y específicos en terapias contra el cáncer.
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Description
Texto de la Tesis Doctoral
Google Scholar:Acebrón García de Eulate, Marta
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