Estudio de los mecanismos moleculares de regulación del supresor tumoral p53 por HEY1
Author
López Mateo, IreneAdvisor
Belandia Gómez, BorjaEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols"Date
2015-11-05Subjects
Proteínas de supresión tumoral - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 05-11-2015Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
La proteína HEY1 es un miembro de la familia bHLH-Orange de represores transcripcionales y es un
efector de la vía de señalización Notch, aunque su expresión también está regulada por otras vías
implicadas en cáncer. HEY1 actúa como regulador positivo del supresor tumoral p53 a través de
mecanismos desconocidos hasta la fecha. En este trabajo hemos identificado a una proteína que
interacciona con HEY1, CREBZF, como un nuevo regulador positivo de p53. CREBZF coopera de manera
sinérgica con HEY1 para aumentar la actividad transcripcional de p53. Los niveles de proteína CREBZF
se modulan por el tratamiento con radiación ultravioleta y su expresión protege a las células HCT116
de la apoptosis inducida por este estímulo. Además, la expresión de CREBZF incrementa la sensibilidad
celular al 5-Fluorouracilo, una droga quimioterapéutica que activa a p53. Por otra parte, un análisis
por espectrometría de masas MALDI-TOF/TOF, ha descubierto que HEY1 interacciona con un
subconjunto de proteínas ribosomales que activan p53 y varias proteínas nucleolares no ribosomales.
Asimismo, el estrés nucleolar inducido por actinomicina D provoca la relocalización de HEY1 del
nucleoplasma a unas estructuras perinucleolares llamadas nucleolar caps. HEY1 interacciona
físicamente con al menos una de las proteínas ribosomales, RPL11, y ambas proteínas cooperan en la
inhibición de la degradación de p53 mediada por MDM2, lo que da lugar a un efecto sinérgico positivo
en la actividad transcripcional de p53. HEY1 también interacciona directamente con MDM2 y es sujeto
de la degradación mediada por esta proteína. Aparte de esto, el estudio de proteómica ha revelado
una fosforilación en la serina 68 de HEY1 que controla tanto la estabilidad como la función de HEY1: la
simulación de la fosforilación de la serina 68 de HEY1 aumenta la estabilidad de la proteína e impide
su interacción con p53, RPL11 y MDM2, lo que conlleva la inhibición de la capacidad de HEY1 para
aumentar la transcripción dependiente de p53. Al contrario que HEY1 silvestre, la expresión del
mutante fosfomimético HEY1-S68D no provoca una parada de ciclo celular dependiente de p53 y no
sensibiliza a las células U2OS frente al tratamiento con agentes quimioterapéuticos. Además, hemos
identificado dos quinasas relacionadas, STK38 (NDR1) y STK38L (NDR2), las cuales interaccionan con
HEY1 y lo fosforilan en su residuo Ser68. Hemos observado que HEY1 es fosforilado en su serina 68
durante la mitosis y se acumula en los centrosomas de las células mitóticas. Como conclusión, nuestros
resultados sugieren que CREBZF podría participar en la modulación de la función del supresor tumoral
p53, muestran un nuevo mecanismo de comunicación entre la vía Notch y el estrés nucleolar e indican
que la fosforilación de HEY1 en su residuo Ser68 podría jugar un papel crucial en la regulación de las
funciones de HEY1 in vivo
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