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Estudio genético de inmunodeficiencias primarias: Desarrollo e implementación de algoritmos diagnósticos
Author
Bravo García-Morato, MaríaEntity
UAM. Departamento de Medicina; Hospital Universitario La PazDate
2019-03-15Subjects
Inmunogenética - Tesis doctorales; Inmunodeficiencia - Diagnóstico; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 15-03-2019Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 15-09-2020
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupo de más de 350 enfermedades, en su
mayoría monogénicas, caracterizadas por la deficiencia y/o desregulación de uno o más
componentes del sistema inmunitario (SI). Debido a su baja prevalencia se engloban dentro del
conjunto de las llamadas enfermedades raras y en ocasiones comprometen la vida del individuo,
siendo el trasplante de progenitores hematopoyéticos la única opción terapéutica posible a día de
hoy. En este contexto, la existencia de centros especializados en el diagnóstico integral de estas
patologías es de vital importancia, siendo la detección de la causa genética subyacente a la
enfermedad una de las partes imprescindibles en dicho proceso.
Los avances tecnológicos en el campo de la genética acaecidos en la última década han
supuesto una revolución en lo que al diagnóstico genético se refiere. La aparición de metodología
capaz de detectar mutaciones a lo largo de todo el genoma ha permitido, por un lado, que la ratio
diagnóstica con respecto a enfermedades conocidas aumente considerablemente y por otro, que el
descubrimiento de nuevas enfermedades con base genética previamente desconocida se
incremente de manera casi exponencial. En el campo de las IDP ha sido la secuenciación masiva
de última generación (NGS, Next Generation Sequencing) la que ha marcado un antes y un
después, favoreciendo la descripción de alrededor de 150 nuevas entidades desde el año 2011
hasta la actualidad. Así, la adquisición y el correcto manejo de este tipo de tecnología moderna son
ya imprescindibles en centros dedicados al diagnóstico de estas patologías.
La primera parte de esta tesis recoge la puesta a punto y/o aplicación, en un centro de
diagnóstico de IDP, de un panel de genes de NGS así como de otras metodologías complementarias
para el diagnóstico de estas enfermedades, como MLPA (Multiplex Ligation Probe Amplification),
arrays-CGH (Comparative Genome Hibridization) o de SNP (Single Nucleotide Polymorphisms), RTPCR
(Retro-transcriptase Polymerase Chain Reaction), citometría de flujo para la detección de
proteínas y ensayos funcionales. La utilización de dichas metodologías se ha llevado a cabo a partir
de la creación de algoritmos diagnósticos exclusivos del tipo de mutación que se sospeche y/o de
las características del gen o grupo de genes en los que se sospeche. Así, este apartado pretende
servir de guía estratégica para el diagnóstico genético de rutina de inmunodeficiencias primarias.
La segunda parte de esta tesis se centra en la descripción de dos nuevas IDP (deficiencia
de IRF4 y deficiencia de IRF9), previamente desconocidas, mediante el uso de, entre otras técnicas,
NGS. Se muestra la completa caracterización clínica, inmunológica, histológica y finalmente
genética de los 3 pacientes afectados y de algunos de sus familiares de primer grado. Primary immunodeficiencies (PID) are a group of more than 350, mainly monogenic, rare
diseases characterised by the deficiency or dysregulation of one or more components of the immune
system. They can sometimes be life threatening and hematopoietic stem cell transplantation may be
the only curative therapy. In this context, the existence of centres which are specialized in the
comprehensive diagnosis and treatment of these pathologies is of high importance and the detection
of the genetic basis of the disease is an essential part of the process.
Technical advances in the field of genetics over the last decade have resulted in a revolution
in molecular genetics diagnosis. In PID, next generation sequencing (NGS) has marked a new era,
leading to not only the description of nearly 150 new entities from 2011 until now but, also to
significantly improve the diagnostic rate. Thus, the acquisition and correct management of this
technology is imperative in centres that are focused on the diagnosis of these pathologies.
The first part of this work reflects the performance and application, in a PID diagnostic centre,
of a custom designed NGS gene panel and other complementary methodologies such as MLPA
(Multiplex Ligation Probe Amplification), CGH- (Comparative Genome Hybridization) or SNP (Single
Nucleotide Polymorphism) arrays, RT-PCR (Retro-transcriptase Polymerase Chain Reaction), flow
cytometry for protein expression evaluation or functional assays. The use of these technologies has
enabled the creation of diagnostic algorithms which are exclusive to the suspected mutation and/or
the particular characteristics of the suspected gene or group of genes. Thus, this work provides a
strategical guide for the routine genetic diagnosis of PID.
The second part of this thesis is focused in the description of two novel PID (IRF4 deficiency
and IRF9 deficiency), identified through the implementation of NGS. The clinical, immunological,
histological and finally genetic characterisation of the three affected individuals and first degree
relatives is described.
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