Estudio genético de inmunodeficiencias primarias: Desarrollo e implementación de algoritmos diagnósticos

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dc.contributor.advisor Rodríguez Pena, Rebeca (dir.)
dc.contributor.advisor Vallespín García, Elena (dir.)
dc.contributor.author Bravo García-Morato, María
dc.contributor.other UAM. Departamento de Medicina es_ES
dc.contributor.other Hospital Universitario La Paz es_ES
dc.date.accessioned 2019-06-12T12:20:22Z
dc.date.available 2019-06-12T12:20:22Z
dc.date.issued 2019-03-15
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10486/687821
dc.description Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 15-03-2019 es_ES
dc.description Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 15-09-2020 es_ES
dc.description.abstract Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupo de más de 350 enfermedades, en su mayoría monogénicas, caracterizadas por la deficiencia y/o desregulación de uno o más componentes del sistema inmunitario (SI). Debido a su baja prevalencia se engloban dentro del conjunto de las llamadas enfermedades raras y en ocasiones comprometen la vida del individuo, siendo el trasplante de progenitores hematopoyéticos la única opción terapéutica posible a día de hoy. En este contexto, la existencia de centros especializados en el diagnóstico integral de estas patologías es de vital importancia, siendo la detección de la causa genética subyacente a la enfermedad una de las partes imprescindibles en dicho proceso. Los avances tecnológicos en el campo de la genética acaecidos en la última década han supuesto una revolución en lo que al diagnóstico genético se refiere. La aparición de metodología capaz de detectar mutaciones a lo largo de todo el genoma ha permitido, por un lado, que la ratio diagnóstica con respecto a enfermedades conocidas aumente considerablemente y por otro, que el descubrimiento de nuevas enfermedades con base genética previamente desconocida se incremente de manera casi exponencial. En el campo de las IDP ha sido la secuenciación masiva de última generación (NGS, Next Generation Sequencing) la que ha marcado un antes y un después, favoreciendo la descripción de alrededor de 150 nuevas entidades desde el año 2011 hasta la actualidad. Así, la adquisición y el correcto manejo de este tipo de tecnología moderna son ya imprescindibles en centros dedicados al diagnóstico de estas patologías. La primera parte de esta tesis recoge la puesta a punto y/o aplicación, en un centro de diagnóstico de IDP, de un panel de genes de NGS así como de otras metodologías complementarias para el diagnóstico de estas enfermedades, como MLPA (Multiplex Ligation Probe Amplification), arrays-CGH (Comparative Genome Hibridization) o de SNP (Single Nucleotide Polymorphisms), RTPCR (Retro-transcriptase Polymerase Chain Reaction), citometría de flujo para la detección de proteínas y ensayos funcionales. La utilización de dichas metodologías se ha llevado a cabo a partir de la creación de algoritmos diagnósticos exclusivos del tipo de mutación que se sospeche y/o de las características del gen o grupo de genes en los que se sospeche. Así, este apartado pretende servir de guía estratégica para el diagnóstico genético de rutina de inmunodeficiencias primarias. La segunda parte de esta tesis se centra en la descripción de dos nuevas IDP (deficiencia de IRF4 y deficiencia de IRF9), previamente desconocidas, mediante el uso de, entre otras técnicas, NGS. Se muestra la completa caracterización clínica, inmunológica, histológica y finalmente genética de los 3 pacientes afectados y de algunos de sus familiares de primer grado. es_ES
dc.description.abstract Primary immunodeficiencies (PID) are a group of more than 350, mainly monogenic, rare diseases characterised by the deficiency or dysregulation of one or more components of the immune system. They can sometimes be life threatening and hematopoietic stem cell transplantation may be the only curative therapy. In this context, the existence of centres which are specialized in the comprehensive diagnosis and treatment of these pathologies is of high importance and the detection of the genetic basis of the disease is an essential part of the process. Technical advances in the field of genetics over the last decade have resulted in a revolution in molecular genetics diagnosis. In PID, next generation sequencing (NGS) has marked a new era, leading to not only the description of nearly 150 new entities from 2011 until now but, also to significantly improve the diagnostic rate. Thus, the acquisition and correct management of this technology is imperative in centres that are focused on the diagnosis of these pathologies. The first part of this work reflects the performance and application, in a PID diagnostic centre, of a custom designed NGS gene panel and other complementary methodologies such as MLPA (Multiplex Ligation Probe Amplification), CGH- (Comparative Genome Hybridization) or SNP (Single Nucleotide Polymorphism) arrays, RT-PCR (Retro-transcriptase Polymerase Chain Reaction), flow cytometry for protein expression evaluation or functional assays. The use of these technologies has enabled the creation of diagnostic algorithms which are exclusive to the suspected mutation and/or the particular characteristics of the suspected gene or group of genes. Thus, this work provides a strategical guide for the routine genetic diagnosis of PID. The second part of this thesis is focused in the description of two novel PID (IRF4 deficiency and IRF9 deficiency), identified through the implementation of NGS. The clinical, immunological, histological and finally genetic characterisation of the three affected individuals and first degree relatives is described. en_US
dc.format.extent 204 pag. es_ES
dc.format.mimetype application/pdf en
dc.language.iso spa en
dc.subject.other Inmunogenética - Tesis doctorales es_ES
dc.subject.other Inmunodeficiencia - Diagnóstico es_ES
dc.title Estudio genético de inmunodeficiencias primarias: Desarrollo e implementación de algoritmos diagnósticos es_ES
dc.type doctoralThesis en_US
dc.subject.eciencia Medicina es_ES
dc.date.embargoend 2020-09-15
dc.rights.cc Reconocimiento – NoComercial – SinObraDerivada es_ES
dc.rights.accessRights embargoedAccess en


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