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Functional interplay between c-Myc and Max in B lymphocyte differentiation
Author
Pérez Olivares, MercedesEntity
UAM. Departamento de Biología MolecularDate
2019-04-23Subjects
Inmunología - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 23-04-2019Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
All blood cell lineages are generated from hematopoietic stem cells (HSCs)
which undergo a progressive differentiation process towards lineage commitment. B
lymphocytes are cells of the innate immune system that differentiate via well-defined
stages of maturation in a process associated with rearrangements of the B cell receptor
(BCR) gene segments V(D)J. This process is tightly regulated by several transcription
factors, among which is c-Myc.
The c-myc, n-myc and l-myc proto-oncogenes are members of the Myc family
of transcription factors. These proteins contain a basic-region/helix-loop-helix/leuzine
zipper (bHLH-LZ) motif at their C-terminal end, and regulate multiple cellular functions
such as cell proliferation, apoptosis and differentiation. Deregulation of the expression
of myc genes has a prominent impact in human health. In fact, it is estimated that up
to 50% of all human cancers have a constitutive enhanced expression of Myc family
proto-oncogenes. Among them, c-Myc is the most widely expressed and relevant in
primary B lymphocytes.
Most of the literature assumes that c-Myc functions rely entirely on its ability to
form heterodimers with its mandatory partner Max. However, there is evidence
suggesting that c-Myc can perform some functions in a Max-independent context.
Thus, the functional interplay in vivo between c-Myc and Max is poorly understood, due
in part to the early embryonic lethality associated with germline deletion of Max and c-
Myc. In this work, we have generated new in vivo models to study the collaboration
and dependency between Max and c-Myc in early and terminal B lymphocyte
differentiation.
We observed that c-Myc requires Max for normal B lymphocyte differentiation
and function. However, we unexpectedly found that some key B cell biological functions
such as cell differentiation, proliferation or DNA replication can be initiated in the
absence of Max and c-Myc/Max. Thus, we suggest that c-Myc/Max heterodimers are
not essential for the initiation of some B cell functions, but both factors are required for fine-tuning the initial response upon activation. La mayoría de las células de la sangre se generan a partir de células madre
hematopoyéticas que sufren un proceso progresivo de diferenciación hasta convertirse
en células de un linaje concreto. Los linfocitos B son células del sistema inmune innato
que se diferencian en estadios de maduración asociados a reordenamientos en los
segmentos génicos V(D)J del receptor de linfocitos B. Este proceso, se encuentra
regulado por múltiples factores de transcripción, entre los que se encuentra c-Myc.
Los proto-oncogenes c-myc, n-myc y l-myc son miembros de familia Myc de
factores de transcripción. Estas proteínas se caracterizan por tener un dominio región
básica/hélice-giro-hélice/cremallera de leucina en su extremo C terminal, y regulan
múltiples funciones celulares tales como la proliferación celular, la apoptosis o la
diferenciación celular. De hecho, se estima que más del 50% de todos los cánceres
humanos se caracterizan por tener una expresión constitutivamente elevada de los
proto-oncogenes de la familia Myc. De todos ellos, c-Myc es el factor de transcripción
más expresado e importarte en los linfocitos B primarios.
La mayoría de la literatura asume que las funciones de Myc dependen
exclusivamente de su capacidad para formar heterodímeros con la proteína Max. Sin
embargo, existen algunos trabajos que sugieren que Max podría realizar determinadas
funciones en ausencia de Myc. A pesar de ello, no se conoce bien la relación entre c-
Myc y Max in vivo, en parte debido a la letalidad embrionaria asociada a la deleción
de Max y c-Myc en la línea germinal. En este trabajo, hemos generado nuevos
modelos experimentales in vivo para estudiar la colaboración y la dependencia entre
Max y c-Myc en la diferenciación temprana y tardía de linfocitos B.
Observamos que c-Myc necesita Max para la correcta diferenciación y función
de los linfocitos B. Sin embargo, encontramos que algunas funciones biológicas
básicas de las células B, pueden iniciarse en ausencia de Max y de c-Myc/Max. Por lo
tanto, sugerimos que los heterodímeros c-Myc/Max no son esenciales para la
iniciación de algunas funciones en los linfocitos B, pero ambos factores son necesarios
para que se produzca una regulación precisa del la respuesta inicial tras la activación
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