IDH-TAU-EGFR determinan el fenotipo vascular y la patología del glioma

Abstract

Los gliomas difusos son los tumores cerebrales primarios más agresivos que existen. Su pronóstico sigue siendo muy desfavorable debido a su localización, las limitaciones en su tratamiento y la falta de conocimiento acerca de la fisiología del tumor. En los últimos años se han realizado numerosos estudios para mejorar la caracterización molecular de esta patología. Esto ha permitido la incorporación de nuevos marcadores moleculares a la última clasificación de la OMS de los gliomas, como es el caso de las mutaciones en los genes IDH, que se expresan en los tumores de menor grado. En este trabajo describimos como los niveles y el estatus genético de IDH regula la expresión de Tau en gliomas. La proteína Tau se ha asociado clásicamente con la enfermedad de Alzheimer, aunque nuestros resultados indican que también podría jugar un importante papel en estos tumores, ya que podría ser responsable de la inhibición de la agresividad tumoral. Además, los resultados aquí presentados nos permiten proponer que moléculas con capacidad para estabilizar los microtúbulos (como el taxol y sus derivados) podrían emular la función de Tau y frenar la progresión de los gliomas. Por otro lado, el gen de EGFR se encuentra mutado y/o amplificado en casi la mitad de los gliomas, especialmente en los más agresivos. Aunque previamente se han descrito numerosas funciones pro-tumorales de EGFR, nuestros resultados indican que dicho receptor está implicado en la transformación de la propia célula tumoral a pericito, así como en la regulación de su localización, lo que determina el fenotipo vascular de los gliomas. Así pues, la presencia de alteraciones en EGFR (ya sean mutaciones puntuales o la deleción vIII) favorece que los pericitos tumorales se localicen en los vasos, induciendo la generación de tumores altamente vascularizados, proliferativos y muy agresivos. Por el contrario, la amplificación de EGFR “wild-type” genera tumores menos agresivos, caracterizados por presentar una red vascular más frágil, con rotura generalizada de la barrera hematoencefálica. Profundizando acerca de la función de Tau en los gliomas, nuestros resultados muestran que Tau impide la diferenciación de las células tumorales a pericitos al bloquear la vía de señalización de EGFR y los reguladores mesenquimales NF-κβ-TAZ, normalizando la vasculatura y bloqueando la progresión de los gliomas. Sin embargo, la presencia de mutaciones en EGFR hace que esta vía de señalización esté más activa y sea independiente de Tau. En conjunto, nuestros resultados indican que la triada EGFR-IDH-Tau determina la agresividad del tumor modificando la vasculatura, especialmente a través del control de la diferenciación de las células tumorales a pericitos. Por ello, proponemos una nueva estratificación de los gliomas basada en las diferentes alteraciones vasculares, la cual podría mejorar significativamente tanto las herramientas diagnósticas como el diseño de nuevos abordajes terapéuticos

Diffuse gliomas are the most aggressive primary brain tumors. They still have a very unfavorable prognosis due to their location, to limitations in their treatment, and to our uncomplete knowledge of this special type of cancer. In recent years, many studies have been made in order to improve the molecular characterization of this pathology. This has allowed the incorporation of new molecular markers into the last WHO glioma classification. In particular, the identification of mutations in IDH, which are present in lower grade tumors. In this work we describe how the balance between the levels of the wild type and the mutant form of IDH regulates the expression of Tau in gliomas. Tau protein has been classically associated with Alzheimer's disease, although our results indicate that it could also play an important role in these tumors. Hence, it could be responsible for the inhibition of the tumor aggressiveness in the presence of IDH mutations. In addition, the results presented here allow us to propose that microtubule-stabilizing drugs (such as taxol and its derivatives) could emulate the function of Tau and slow down glioma progression. On the other hand, the EGFR gene is mutated and/or amplified in almost half of the gliomas. Although several pro-tumoral functions of EGFR have been previously described, our results indicate that this receptor is involved in the transformation of tumor cells into pericytes, as well as in the regulation of its location, which determines the vascular phenotype of gliomas. Thus, the presence of alterations in EGFR (either point mutations or the vIII deletion) favors the location of these tumor pericytes in close contact with the vessels, inducing the generation of a very aggressive glioma, with abundance of well-structured vessels and high levels of proliferation. By contrast, the amplification of wild-type EGFR generates a less aggressive tumor phenotype, characterized by a more fragile vascular network, with a leaky blood-brain barrier. Regarding the role of Tau in gliomas, our results show that Tau impairs the transformation of glioma cells into pericytes through the blockade of the EGFR signaling pathway and the mesenchymal regulators, NF-κβ-TAZ. Thus, it favors the vascular normalization and blocks glioma progression. However, the presence of EGFR mutations further activates this signaling pathway, making it Tau-independent. Altogether, our results indicate that the EGFR-IDH-Tau triad determines the tumor aggressiveness by modifying the vasculature, especially by controlling the differentiation of tumor cells into pericytes. Therefore, we propose a novel stratification of gliomas based on the different vascular alterations, which could significantly improve the diagnosis and the design of novel therapeutic approaches