Mutaciones en la proteína supresora de tumores pVHL protegen al factor inducible en hipoxia HIF1α de degradación dependiente de proteasoma mediada por SART1
Author
Ordóñez Navadijo, ÁngelAdvisor
Ortiz de Landázuri, ManuelEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Instituto de Investigación del Hospital de La Princesa (IP)Date
2014-11-20Subjects
Riñones - Tumores - Tesis doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Faculta de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 20-11-2014Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
La inactivación del supresor tumoral VHL lleva al desarrollo de
carcinomas renales de célula clara (CRCC) a través de los factores inducibles
en hipoxia (HIFs). Aunque estos CRCC muestran una respuesta HIF
dependiente constitutiva, el potencial de esta en hipoxia no está claro. Hemos
visto que las líneas de CRCC RCC4 y RCC10, las cuales expresan formas
mutantes de la proteína pVHL, tienen reducida la expresión de HIF1α en
hipoxia, mientras que la expresión de HIF2α está incrementada o inalterada. Se
pudieron ver efectos similares en normoxia después de inducir la inhibición de
la actividad de las enzimas prolil-hidroxilasas por ARNs de interferencia o
inhibidores farmacológicos, también por la inhibición por medio de ARNs de
interferencia la forma mutada pVHL. Esta disminución en los niveles de
proteína de HIF1α era debida a una degradación dependiente del proteasoma y
mediada por la ubiquitin-ligasa SART1. La degradación de HIF1α, en este
contexto, favorece la proliferación de los CRCC, en la línea del papel atribuido
a HIF1α como supresor tumoral. Nuestros datos indican que mutantes de pVHL
pueden proteger a HIF1α de una degradación mediada por SART1
dependiente de proteasoma en condiciones de normoxia pero esta protección
se pierde en condiciones de hipoxia, favoreciendo la proliferación de los CRCC.
Este mecanismo de degradación de HIF1α posiblemente esté operativo en
aquellos CRCC en los que no tenga lugar la deleción de HIF1α. Inactivation of the VHL tumor suppressor drives the development of clearcell
renal cell carcinoma (ccRCC) through hypoxia inducible factors (HIFs).
Although ccRCC cells exhibit constitutive normoxic HIF signaling, the potential
role of hypoxia in this setting is not fully understood. We show here that the
ccRCC cell lines RCC4 and RCC10, which express mutant versions of VHL,
have reduced HIF1α expression in hypoxia, whereas HIF2α expression is
increased or not affected. Similar findings were observed in normoxia after
abrogation of prolyl hydroxylase activity by siRNA or pharmacological inhibition,
and by siRNA inhibition of mutant VHL. This reduction of HIF1α protein is due to
proteasome-dependent degradation and is mediated by the E3 ubiquitin ligase
SART1. HIF1α degradation favors ccRCC proliferation, in line with the
previously-recognized tumor suppressor capability of HIF1α. Our data indicate
that mutant VHL can protect HIF1α from SART1-dependent degradation in
normoxic conditions, but this protection is lost in hypoxic settings, favoring
hypoxia-dependent ccRCC proliferation. This mechanism of HIF1α degradation
might operate in some VHL-related clear-cell renal carcinomas in which the
deletion of HIF1α locus does not occur
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