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Efecto de agentes inductores de la proliferación peroxisomal sobre la respuesta celular a estímulos inflamatorios: regulación de la óxido nítrico sintasa inducible y del factor de transcripción NF-KB
Autor (es)
Cernuda Morollón, Eva MaríaEntidad
UAM. Departamento de Biología MolecularFecha de edición
2003-05-09Materias
Células-Fisiología-Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNota
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Mayo 09-05-2003Resumen
Los agentes inductores de la proliferación peroxisomal, entre los que se
encuentran agentes hipolipemiantes y antidiabéticos orales, se caracterizan
por su capacidad de activar a una subfamilia de receptores nucleares, los
PPAR. Estos fármacos presentan efectos beneficiosos en el tratamiento de
los procesos aterogénicos que se han relacionado con sus acciones antiinflamatonas.
Se ha descrito que los agonistas de PPAR inhiben la expresión
de la forma inducible de la óxido nítrico sintasa (NOSi) en distintos modelos
experimentales y se ha propuesto que dicha inhibición es debida, al menos
en parte, a la inhibición de la actividad transcripcional de NF-d. Nosotros
hemos observado que cierios agonistas de PPAR potencian la expresión de la
NOSi en células mesangiales activadas con estimulos inflamatonos, con la
participación de mecanismos de regulación transmipcional. El NO producido
podría contribuir a los efectos anti-inflamatonos de estos agentes. Además
todos los agonisias empleados inhibieron la vía de activación de NF-d por
12.14- distintos mecanismos. En el caso de la 15-desoxid prostaglandina Jz -
prostaglandina que se produce en las células tras la activación de la
ciclooxigenasa-2 (COX-2)-, hemos descrito la modificación covalente de la
subunidad p50 de dicho factor, a través de una adición de Michael a la
cistcina en posición 62. Esta modificacióii tieiie lugar eii células intactas,
como hemos podido demostrar mediante el empleo de una prostaglandina
biotiniiada. Por ello la modificación postraduccional de proteinas por
"prostanilación" podría constituir un mecanismo de autoregulación de los
procesos inflamatonos. The peroxisome proliferators such as hypolipidernic agents and antidiabetic
compounds, are characterized by their ability to bind a family of nuclear
receptors, the PPAR (peroxisome proliferator activated receptors). These
dmgs have been reported to exert beneficial effects on cardiovascular system
related to their anti-inflammatoiy actions. It has been described that PPAR
agonists inhibit the inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression in
severai systems. It has been pmposed that this inhibition is due to their
negative effect on the NF-KB transcriphonal activity. In the present study,
we have observed that certain agonists of PPAR ampli@ cytokine-elicited
iNOS induction in mesangial cells through transcriptional mechanisms while
inhibiting NF-KB activity. The NO may contribute to the anti-inflammatoiy
effects of these agents. In the case of 1 5 - d e o x y - ~ ~ * ~ ~ ~ - ~ rJo1, ~aa n d i n
prostaglandm generated by the cell &er the induction of cyclooxygenase-2
(COX-2), we have showed that it covalently modi@ the p50 subunit of NFKB
by a Michael's addition to the cysteine 62. This modification takes place
in intact cells as demonsmted by using a biotinylated prostaglandin. This
mechanism could contribute to the self-regulation of the inflammatory
process.
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"Texto de la Tesis Doctoral"
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