Análisis de los polimorfirmos de los genes MTHFR, XRCC1, PPARG y COX2 en el cáncer colorrectal esporádico
Author
Iglesias Gómez, DanielEntity
UAM. Departamento de BiologíaDate
2010-07-20Subjects
Recto - Cáncer - Tesis doctorales; Cáncer - Aspectos genéticos - Tesis doctorales; Intestino grueso - Cáncer - Tesis doctorales; Colon - Cáncer - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología. Fecha de lectura: 20-07-2010Abstract
El cáncer colorrectal es una de las patologías más frecuentes en los países
desarrollados y en su etiología intervienen tanto factores ambientales como genéticos.
En la presente tesis, hemos estudiado diez polimorfismos localizados en zonas
reguladoras y codificantes de genes de baja penetrancia, relacionándolos con aspectos
clínico-patológicos y genéticos del cáncer colorrectal esporádico, y realizando también
un estudio funcional complementario de los polimorfismos analizados en las regiones
reguladoras del gen COX2. Los genes seleccionados participan en diferentes sistemas y
procesos, como el metabolismo del folato (MTHFR), el sistema de reparación BER
(XRCC1), la homeostasis de lípidos e insulina (PPARG) y la inflamación (COX2). De los
diez polimorfismos, sólo siete parecen tener una frecuencia suficientemente alta en
población española: del gen MTHFR los polimorfismos c.677C>T (rs1801133) y
c.1298A>C (rs1801131). Del gen XRCC1 el polimorfismo c.1196G>A (rs25487). Del gen
PPARG, el polimorfismo c.34C>G (rs1805192), y por último, del gen COX2 los
polimorfismos -765G>C (rs20417), c.2242T>C (rs5275), y c.3618A>G (rs4648298), no
habiendo encontrado variantes de este gen en otros tres casos: c.3G>A (rs20426),
c.2313G>A (rs5276) y c.3453T>C (rs13306035). Los resultados indican que el
polimorfismo c.677C>T de MTHFR se asocia a un menor riesgo de padecer cáncer
colorrectal y está relacionado con una mayor supervivencia de los pacientes que
recibieron tratamiento quimioterapéutico con 5-Fluorouracilo (5-FU). El polimorfismo
c.1298A>C, también de MTHFR, no influye en el riesgo de padecer cáncer colorrectal,
aunque disminuye la supervivencia de los pacientes de nuestra serie globalmente, y de
los que recibieron el tratamiento con 5-FU. Con respecto al gen XRCC1 del sistema
BER, su polimorfismo c.1196G>A no parece ser determinante en el riesgo o el
desarrollo de la enfermedad, asociándose su alteración a la ausencia de mutación en
BAX y a la baja inestabilidad de microsatélites. Por otra parte, el polimorfismo c.34C>G
del gen PPARG es protector respecto al riesgo de padecer cáncer colorrectal
esporádico, relacionándose también su alteración con la pérdida de heterocigosidad del
gen APC y la no alteración del oncogén KRAS2. Por último, los polimorfismos -765G>C
y c.3618A>G del gen COX2 están relacionados con un buen pronóstico, de manera que
los pacientes con el polimorfismo c.3618A>G presentan una mayor supervivencia. Los
resultados funcionales in vitro, realizados mediante transfección en la línea celular
SW480-ADH con insertos conteniendo estos polimorfismos, son coincidentes, ya que en
los dos casos hemos observado una bajada de los niveles de proteína reportera, lo que
implicaría una menor cantidad de COX2 en las células tumorales conteniendo las
secuencias variantes y, por tanto, contribuyen al mejor pronóstico. Por el contrario, el
polimorfismo c.2242T>C no se relaciona con el buen pronóstico y no origina una
alteración de los niveles de proteína, aunque se encuentra en desequilibrio de
ligamiento con los dos anteriores. Finalmente, el estudio de varias regiones reguladoras
de la 3’UTR del gen COX2 (COX4 y COX5) nos ha permitido esclarecer la regulación
ejercida por sus elementos internos, de forma que la regulación postranscripcional
(estabilidad del ARNm y tasa de traducción) ejercida por las AREs de la región 3’UTR
no parece mostrar siempre un efecto aditivo, sino que la situación debe ser más
compleja, pudiendo ejercerse efectos incluso contrapuestos.
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