Regulación de la expresión de genes implicados en la proliferación y diferenciación de células de neuroblastoma por ácido retinoico y hormonas tiroideas
Autor (es)
Pérez Juste, GermánDirector (es)
Aranda Iriarte, AnaEntidad
UAM. Departamento de Biología MolecularFecha de edición
1998-12-09Materias
Neuroblastoma - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNota
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 9-12-1998Resumen
El ácido retinoico y las hormonas tiroideas juegan un importante papel en la regulación
de la diferenciación y proliferación de células neuronales. En este trabajo hemos estudiado la
regulación por estos factores de algunos de los genes que participan en dichos procesos. El
aumento de los niveles de la isoforma f3 del receptor del ácido retinoico y la inhibición de los
niveles de c-myc están implicados en la diferenciación inducida por ácido retinoico de las células
de neuroblastoma humano SH-SYN. Otros factores, como los esteres de forbol y el factor de
crecimiento IGF-1, que tambien producen la diferenciación de estas c6lulas. modulan las
respuestas al ácido retinoico cooperando con este ligando en la inducción del RARf32 y en la
inhibición de c-myc.
La diferenciación de dlulas de neuroblastoma de ratón N2af3 inducida por T3 es
precedida de una fuerte inhibición de los niveles de c-myc. El análisis molecular del gen murino
c-myc ha revelado la presencia de un elemento de unión del receptor de hormona tiroidea,
localizado en la región responsable de la terminación temprana de la transcripción del gen y que
media el efecto inhibidor de la T3. La T3 tambi6n induce los niveles de p27, un inhibidor de las
quinasas dependientes de ciclinas, por mecanismos tanto transcripcionales como
postraduccionales. Estos niveles elevados de p27 dan lugar a un significativo incremento de los
niveles de p27 asociada con la CDK2, y a la inhibición de la actividad quinasa de los complejos
CDK/ciclina. Como consecuencia de esta inhibición, así como de una fuerte disminución de los
niveles de la ciclina DI, las proteínas de la familia de pRb están hipofosforiladas en las c6lulas
tratadas con T3. Retinoic acid and thyroid hormone play an important role in the regulation of neurona1
cell proliferation and differentiation. In this work we have studied the regulation by these
factors of genes implicated in these processes. An induction of RARf3 levels and an inhibition
of c-myc levels are involved in retinoic acid-induced differentiation of human neuroblastoma
cell line SH-SYN. Other factors, such as phorbol esters and IGF-1, that also produce the
differentiation of these cells, modulate retinoic acid responses, cooperating with the retinoid in
RAR$ induction and c-myc inhibition.
Differentiation of murine neuroblastoma N24 cells induced by T3 is preceeded by a
strong inhibition of c-myc levels. Molecular analysis of the murine c-myc gene has revealed the
presence of a thyroid hormone receptor binding element, located in the region involved in
premature termination of tranScription, which mediates the inhitory effect of T3. T3 also
induces the cyclin kinase inhibitor p27 through transcriptional and posttranslational
mechanisms. The increased levels of p27 lead to a significant increase in the amount of p27
associated with CDK2, and also to a marked inhibition of the kinase activity of the cyclinICDK2
complexes. As a consequence of this inhibition, as well as of a strong decrease of cyclin D1
levels, the proteins of the pRb family are hypophosphorylated in T3 treated cells.
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