Nanomedicina aplicada al tratamiento de la ototoxicidad provocada por cisplatino y descripción de nuevas dianas terapéuticas

Abstract

El cisplatino es un agente citostático utilizado en el tratamiento de gran variedad de tumores sólidos. Sin embargo, su potencial como antitumoral debido a su alta citotoxicidad hace que tenga serios efectos adversos, incluida la ototoxicidad. El tratamiento de la pérdida de audición derivada de la administración de cisplatino, irreversible cuando se emplean dosis elevadas del fármaco, sigue representando un gran desafío. En la presente tesis se desarrollaron y testaron in vitro e in vivo, un total de 26 sistemas de nanopartículas poliméricas con el objetivo de paliar el efecto ototóxico derivado del tratamiento con cisplatino. Los sistemas nanoparticulados están basados en copolímeros anfifílicos derivados de la vitamina E o el α-TOS, y en ellos se vectorizaron tres moléculas con potencial otoprotector, siendo estas: 6α-metilprednisolona, dexametasona y α-TOS. Así mismo, se desarrollaron y testaron sistemas basados en una mezcla de los copolímeros anteriormente mencionados, y otros basados en un derivado metacrílico del ibuprofeno, con el fin de conseguir sistemas sensibles a pH con capacidad de liberar su carga en entornos inflamatorios, con ligera acidosis. Los prometedores resultados obtenidos a lo largo de ésta tesis doctoral tanto in vitro como in vivo (en modelo animal murino), con varias de la múltiples formulaciones testadas, apoyan el potencial clínico de las nanopartículas poliméricas para mejorar los tratamientos otoprotectores frente al cisplatino. De igual manera, el estudio de receptores sobre expresados en el oído interno tras el tratamiento con cisplatino, que puedan servir como dianas terapéuticas para el desarrollo de nuevas terapias paliativas de la ototoxicidad es de gran interés. En la segunda parte de la tesis doctoral aquí presentada, se describe, por primera vez, la presencia de receptores CB2 en la cóclea de rata Wistar adulta mediante inmunohistoquímica y RT-qPCR, así como su sobreexpresión génica en animales tratados con cisplatino. Estos resultados sugieren el provechoso potencial de los receptores CB2 como diana terapéutica de la ototoxicidad provocada por el cisplatino, abriendo una interesante línea de investigación para desarrollar tratamientos dirigidos específicamente a CB2 empleando agonistas o antagonistas del mismo con el fin de conocer más a fondo su posible efecto en la protección de las células cocleares tras el tratamiento con el antitumoral.

Cisplatin is a cytostatic agent widely used in the treatment of many solid tumors. However, its use as an antitumor implies serious adverse effects, including ototoxicity due to its high cytotoxicity. The treatment of cisplatin-induced hearing loss, irreversible when high doses of the drug are employed, remains a big challenge. In this thesis a total of 26 systems of polymeric nanoparticles were developed and tested, in vitro and in vivo, in order to palliate the ototoxic effect of cisplatin. Nanoparticulated systems are based on amphiphilic copolymers derived from vitamin E or α-TOS developed in our group. Three hydrophobic molecules with otoprotective potential were loaded within the nanoparticles: 6α-methylprednisolone, dexamethasone and α-TOS. Likewise, nanoparticles based on a blend of the aforementioned copolymers and others based on a methacrylic derivative of ibuprofen were obtained, in order to achieve pH-sensitive behavior and the ability of release its cargo in inflammatory environments, with mild acidosis. The promising results obtained during this thesis, both in vitro and in vivo, with several of the multiple tested formulations, support the potential of copolymeric nanoparticles as a valuable clinical alternative to treat cisplatin promoted ototoxicity. Similarly, the study of overexpressed receptors in the inner ear after treatment with cisplatin, whose may serve as therapeutic target for the development of new therapies against cisplatin-induced ototoxicity, is of great interest. In the second part of the doctoral thesis presented here we described, for the first time, the presence of CB2 receptors by immunohistochemistry and RT-qPCR. Up-regulation of gene expression in animals treated with cisplatin was also reported. These results suggest the potential of CB2 receptor as a profitable therapeutic target of cisplatin-induced ototoxicity. This fact opens an interesting body of research to develop specific treatments able to target CB2 using agonists or antagonists in order to explore its possible therapeutic effect in the protection of cochlear cells after cisplatin treatment.