Regulación del metabolismo y la maduración cardiaca por el sistema de respuesta a hipoxia VHL/HIF1 durante el desarrollo embrionario
Author
Menéndez Montes, IvánAdvisor
Martín Puig, SilviaEntity
UAM. Departamento de Biología MolecularDate
2017-09-14Subjects
Corazón - Fisiología - Tesis doctorales; Embriología humana - Tesis doctorales; Biología del desarrollo - Tesis doctorales; Metabolismo energético - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 14-09-2017Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 14-03-2019
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Abstract
El desarrollo y maduración cardiacos son procesos complejos que incluyen cambios en el metabolismo
de los cardiomiocitos para asegurar la producción suficiente de ATP requerida para una contracción
eficaz tras el nacimiento. Se ha descrito anteriormente que la formación del corazón transcurre a bajas
concentraciones de oxígeno (hipoxia) y que los Factores Inducibles por Hipoxia (HIFs) juegan un papel
importante en el desarrollo del sistema cardiovascular. Sin embargo, existe gran controversia en el
campo sobre los procesos de la cardiogénesis regulados por hipoxia y se desconocen los mecanismos
moleculares que conectan la señalización de HIF con la correcta formación y función cardiaca.
En esta Tesis Doctoral se ha determinado que existe una distribución dinámica y heterogénea de la
subunidad alfa de HIF1 en el miocardio embrionario, que se correlaciona con diferentes programas
metabólicos. En etapas tempranas del desarrollo existe una expresión homogénea de HIF1α en todo el
miocardio, que progresivamente se va restringiendo al miocardio compacto (MC) y queda
prácticamente excluida de las trabéculas en etapas centrales de la cardiogénesis (E12.5). Esta
heterogeneidad en la distribución de HIF1 está asociada al establecimiento de dos compartimentos
metabólicos, con un programa glucolítico en el MC frente a un enriquecimiento en el contenido y
actividad mitocondrial en las trabéculas. A E14.5 los niveles de HIF1α se reducen dramáticamente en el
MC coincidiendo con un cambio en el programa metabólico del mismo, que pasa de glucolítico a
oxidativo.
La deleción de Vhl, principal regulador negativo de la ruta de hipoxia, en progenitores cardiacos NKX2.5+
previene la bajada en los niveles de HIF1 en el MC y resulta en su expresión ectópica en las trabéculas,
causando la pérdida de los compartimentos metabólicos, un incremento del programa glucolítico y una
marcada disminución del contenido y actividad mitocondrial. Estas alteraciones metabólicas están
asociadas a un severo adelgazamiento del MC, expresión reducida de genes de contracción y conducción
y disfunción cardiaca. Además, la deleción simultánea de Hif1a y Vhl rescata el fenotipo metabólico y
los defectos estructurales observados en el mutante simple de Vhl, pero no la letalidad embrionaria,
apuntando a nuevas funciones de VHL independientes de HIF1 durante la cardiogénesis. Por otro lado,
los mutantes simples para Hif1a en progenitores NKX2.5+ sufren una patente inhibición de la vía
glucolítica, pero presentan adaptaciones metabólicas que incluyen un desarrollo precoz de la red
mitocondrial a E12.5 y cambios de expresión génica compatibles con un incremento en el catabolismo
de aminoácidos, siendo viables y no mostrando alteraciones morfológicas ni funcionales del corazón.
En conjunto, estos resultados revelan una nueva conexión entre el metabolismo y la maduración de los
cardiomiocitos y establecen la importancia del eje VHL/HIF en la regulación de la bioenergética cardiaca
durante la formación del corazón de mamíferos.
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