Nuevos modelos animales de hipercolesterolemia familiar y tratamientos de la aterosclerosis
Author
Roche Molina, MartaAdvisor
Bernal Rodríguez, Juan AEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC)Date
2017-09-08Subjects
Hipercolesterolemia - Tesis doctorales; Aterosclerosis - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 08-09-2017Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 08-09-2019
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
La aterosclerosis es una enfermedad crónica y una de las principales causas de
mortalidad en todo el mundo por lo que nuevos tratamientos son una necesidad
urgente. Los modelos animales de aterosclerosis han ayudado enormemente a
entender la enfermedad, identificar dianas terapéuticas, y a desarrollar potenciales
tratamientos. Estudios recientes en animales demuestran que la proproteina
convertasa subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9) reduce la absorción de LDL hepática
incrementando la degradación endosomal y lisosomal del receptor de LDL (LDLR).
Pacientes con PCSK9 mutante desarrollan hipercolesterolemia familiar y tienen un
riesgo exagerado de desarrollar afecciones cardiovasculares. Expresar, por tanto, el
mutante D374Y de ganancia de función de PCSK9 (PCSK9DY) en animales silvestres
debería inducir aterosclerosis. Hemos generado vectores basados en virus adenoasociados
(AAV) para transferir y expresar PCSK9DYen hígado. Una inyección
intravenosa de AAV-PCSK9DY es una manera fácil, rápida y económica para obtener
animales que desarrollen hipercolesterolemia y aterosclerosis, sin la necesidad de
generar colonias transgénicas. Esta nueva estrategia permite, además, estudiar
interacciones genéticas entre distintos mutantes (y diferentes fondos genéticos) sin la
necesidad que realizar cruces. En definitiva, esta manera de generar “transgénicos”
permitirá explorar más aún las interacciones funcionales de PCSK9 y como contribuye
al desarrollo de la aterosclerosis.
La discontinuidad en el flujo circulatorio activa una respuesta transcripcional
pro-inflamatoria en el endotelio vascular que contribuye al desarrollo de la
aterosclerosis. El factor de transcripción Krüppel-Like factor 2 (Klf2 ) es crítico en la
activación de la respuesta antiinflamatoria en células endoteliales por lo que
incrementar la expresión de Klf2 puede ser una opción en el tratamiento clínico de la
aterosclerosis. Usando un sistema de activación transcripcional de luciferasa con el
promotor del gen de Klf2 in vitro , encontramos que una molécula que se utiliza
habitualmente por la industria farmacéutica como cosolvente, N-metil-2-pirolidona
(NMP), que activa transcripcionalmente Klf2 . El tratamiento con NMP, se tolera bien in
vivo , y reduce el tamaño de la placa en un modelo de hipercolesterolemia y
aterosclerosis con alimentación rica en grasas. En ensayos in vitro de adhesión en
condiciones de flujo continuo, NMP inhibe la capacidad de los linfocitos a unirse al
endotelio activado, lo que demuestra que NMP inhibe la adhesión intercelular que son
esenciales para la extravasación de células linfoides a la vasculatura. Estos hallazgos
demuestran que NMP tiene un efecto sobre procesos básicos en la iniciación y
desarrollo de la aterosclerosis. Proponemos que la administración de NMP pudiera ser
un compuesto que se utilizase de manera segura.
Files in this item
Google Scholar:Roche Molina, Marta
This item appears in the following Collection(s)
Related items
Showing items related by title, author, creator and subject.
-
Diabetes mellitus tipo 2 como modelo de aterosclerosis acelerada: Factores asociados y morbimortalidad relacionada en una cohorte prospectiva española
Molina Escribano, Francisca
2015-11-23 -
Modelo terapéutico "La Paz": Modelo de capacitación familiar cognitivo/emocional basado en Mindfulness para el tratamiento de la conducta alimentaria y obesidad
Paz Domingo, María Victoria
2019-03-07 -
Generación de nuevos modelos animales para el estudio de la enfermedad de Alzheimer
Muñoz Santos, Diego
2012