Synthesis, aggregation and photophysical studies of A2B2 phthalocyanines: Novel archetypes for anticancer and antimicrobial photodynamic therapy
Author
Revuelta Maza, Miguel ÁngelEntity
UAM. Departamento de Química OrgánicaDate
2020-02-14Subjects
Fotoquimioterapia - Tumores cancerosos - Tesis doctorales; QuímicaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química Orgánica. Fecha de lectura: 14-02-2020Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 14-08-2021
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
En esta tesis doctoral se han desarrollado nuevos fotosensibilizadores para su aplicación
en terapia fotodinámica. Este tratamiento aplica luz del espectro visible, sobre una
molécula fotosensible capaz de activar el oxígeno molecular presente en el entorno
celular, produciendo especies activadas citotóxicas de oxígeno, como oxígeno singlete,
capaces de inducir muerte celular. Concretamente se han preparado fotosensibilizadores
de segunda generación de tipo porfirinoide basados en ftalocianinas de Zn(II)
(Zn(II)Pcs). En concreto, en este trabajo hemos elegido como objetivo la preparación de
Zn(II)Pcs formadas por dos tipos de isoindoles con diferente sustitución, denominadas
comúnmente como A2B2, que pueden presentar dos variantes estructurales, es decir,
ABAB y AABB. Estas geometrías altamente orientadas, permiten combinar sustituyentes
hidrófobos e hidrófilos para dar lugar a anfífilos con la capacidad de interaccionar con
medios lipófilos celulares así como facilitar el transporte en medios acuosos.
La Parte 1 de esta tesis doctoral está orientada a la preparación de Zn(II)Pcs ABAB. La
síntesis en todos los casos está dirigida por el uso de un ftalonitrilo que presenta grupos
voluminosos que impiden la formación de la especie AABB. Estos grupos voluminosos,
además, poseen unidades fluoradas que dotan a la estructura final de unas características
electrónicas peculiares. Esta particular sustitución, no solo evita fenómenos de
agregación, unos de los principales factores limitantes del uso de macrociclos
porfirinoides en terapia fotodinámica, sino que además potencia la capacidad de las
ftalocianinas para producir especies reactivas de oxígeno, como oxígeno singlete. Hemos
sido capaces de combinar este patrón de sustitución con sustituyentes hidrófilos
formando anfífilos. La introducción de sustituyentes con cadenas de tipo polietilenglicol
destruye eficientemente cultivos celulares in vitro de cáncer de piel y de cuello de útero, y se ha demostrado cómo el patrón de sustitución ABAB es más efectivo que otros dentro
de la misma familia (A3B y A4). Por otra parte, la incorporación de grupos funcionales
cargados positivamente convierte estos compuestos en antimicrobianos frente S. aureus
y E. coli.
En la Parte 2 de esta tesis doctoral se ha trabajado con Zn(II)Pcs de tipo AABB, las cuales
se han preparado utilizando un conector binaftol que evita la formación de especies
ABAB. En este caso el conectol binaftol presenta quiralidad por restricción
conformacional, lo que ha permitido obtener Zn(II)Pcs quirales que pueden ser
estudiadas y caracterizadas por dicroísmo circular. Este tipo de compuestos pueden
presentar cierta capacidad de auto-ensamblaje dependiendo del medio elegido, y que
está influida por el conector quiral. De nuevo la incorporación de sustituyentes hidrófilos
permite la formación de especies anfifílicas, de tal forma que la organización inducida en
medio acuoso ha dado lugar a la formación de nanoestructuras de tipo micelar o
vesicular, mientras que en medios más apolares como puede ser el interior celular, se
encuentran molecularmente disueltas. Concretamente se han preparado derivados AABB
funcionalizados con cargas positivas, efectivos en la inactivación de bacterias Gram
positivas y Gram negativas. Además, también se ha decorado el conector binaltol con
cadenas de polietilenglicol y se ha hecho un estudio en profundidad de su capacidad de
organización en medios polares como el agua.
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C1 - Organic Biomolecular Chemistry
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C2 - ChemPlusChem
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C3 - Molecules
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C4 - EurJMedChem
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C5 - Organic Letters
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