Estudios fisiopatológicos para la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas en acidemia propiónica mediante la caracterización del modelo murino y el desarrollo de nuevos modelos celulares humanos basados en iPSCs
Author
Alonso Barroso, EsmeraldaEntity
UAM. Departamento de Biología Molecular; Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM)Date
2020-10-29Funded by
Este trabajo ha sido realizado en el Departamento de Biología Molecular, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM) y en una estancia corta en el Lund Stem Cell Center (Lund, Sweden). Este trabajo ha sido posible gracias a una ayuda para la formación del profesorado universitario (FPU15/02923) y a la ayuda a la movilidad para estancias breves y traslados temporales para beneficiarios del programa FPU (EST17/00224)Subjects
Acidemia propiónica; Células (IPSC); Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 29-10-2020Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 29-04-2022
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
La acidemia propiónica (AP) es una enfermedad neurometabólica hereditaria causada por
defectos en los genes PCCA y PCCB que codifican, respectivamente, para las subunidades α y β de
la enzima mitocondrial propionil-CoA carboxilasa (PCC). La AP suele presentarse de forma neonatal
severa, aunque hay presentaciones más tardías y con un fenotipo más suave. Las complicaciones a
largo plazo más frecuentes son las relacionadas con los sistemas neurológico, principalmente en el
estriado, y cardiovascular, especialmente hipertrofia cardíaca, cardiomiopatía dilatada y arritmias.
Actualmente, no se conocen con exactitud los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo
de estas alteraciones y aún no existe un tratamiento efectivo para esta enfermedad.
Estudios previos han mostrado la implicación de la disfunción mitocondrial y la alteración de la
homeostasis redox en el desarrollo de la AP, tanto en muestras de pacientes como en el modelo
murino hipomorfo Pcca-/-(A138T). Los estudios realizados en este trabajo para completar la
caracterización del modelo murino de AP han puesto de manifiesto la desregulación de la biogénesis
mitocondrial y los procesos de muerte celular y la alteración de la expresión de enzimas antioxidantes
de forma tejido-específica. Además, se ha observado una alteración en el proceso autofágico, y en
algunas de sus vías reguladoras, que podría representar uno de los mecanismos implicados en el
desarrollo de las complicaciones cardíacas en el modelo murino de AP. La evaluación del tratamiento
con rapamicina ha mostrado efectos beneficiosos restaurando la autofagia, lo que pone de manifiesto
la importancia de la investigación de este compuesto, o sus derivados, como terapia adyuvante en
pacientes AP que presenten cardiomiopatías.
Por otro lado, la necesidad de obtener nuevos modelos celulares humanos que nos permitan
estudiar en mayor profundidad la fisiopatología de la AP y evaluar el efecto de nuevos compuestos
terapéuticos nos ha llevado a la generación y caracterización de células madre pluripotentes inducidas
(iPSCs) a partir de fibroblastos de un paciente con mutaciones en el gen PCCA y otro, en PCCB.
Estas líneas de iPSCs han supuesto una herramienta con un gran potencial para modelar la
enfermedad ya que se han diferenciado a neuronas (iNs) GABAérgicas, astrocitos (iAs) y
cardiomiocitos (iCMs) inducidos. Estudios preliminares han mostrado que las iNs PCCA poseen,
aparentemente, una menor capacidad de formación de sinapsis que se correlaciona con defectos en
el metabolismo energético mitocondrial. Asimismo, la caracterización de los iCMs PCCA ha
revelado una disminución del metabolismo energético mitocondrial que se relaciona con una
alteración en la expresión de genes de la cadena de transporte de electrones y de la biogénesis
mitocondrial. Además, presentan alteraciones en la biogénesis ribosomal, en la composición y la
respuesta a estrés del retículo endoplásmico y en la expresión de microRNAs relacionados con daño
cardíaco. Estas vías alteradas, que pueden contribuir a la fisiopatología de la enfermedad, suponen
un punto de partida para la identificación de nuevas dianas terapéuticas en la AP
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