Vulnerabilidad nigroestriatal en un modelo de Enfermedad de Parkinson en primate no humano

Abstract

La aparición de los signos cardinales de la Enfermedad de Parkinson (EP) correlaciona con la pérdida de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra compacta (SNc) y la consecuente depleción dopaminérgica en el estriado. El conocimiento sobre la integridad celular del estriado y de los distintos grupos dopaminérgicos mesencefálicos, así como sus conexiones, es imprescindible para entender la fisiopatología de la EP. Esta Tesis Doctoral aporta una caracterización de las poblaciones neuronales del estriado y de la SNc del cerebro de monos control y en el modelo de EP por intoxicación con MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina); incluye la descripción y densidad de las diferentes poblaciones neuronales del estriado, así como la integridad de estas poblaciones tras la depleción dopaminérgica estriatal. También se incluye una caracterización de diferentes subpoblaciones dopaminérgicas del mesencéfalo y sus proyecciones diferenciales. Las neuronas de proyección en el mono comprenden un 86% de la población estriatal mientras que las interneuronas comprenden el 14% restante. Las interneuronas siguen un gradiente de densidad, siendo las más abundantes las que expresan calretinina (Cr+), seguido de las parvalbúminas (Pv+), las nitrérgicas (NADPH+), las colinérgicas (ChAT+) y las que expresan tirosina hidroxilasa (TH+). Además, el tratamiento con MPTP no afectó a la densidad de ningún tipo neuronal en el caudado, putamen o estriado ventral, a excepción de las interneuronas TH+, que aumentaron hasta el doble. En el mesencéfalo de mono existen diversas subpoblaciones de neuronas dopaminérgicas. La expresión de calbindina (Cb+) y el canal GIRK2 permite distinguir entre las neuronas de la SNc dorsal y el área tegmental ventral (VTA), y las de la SNc ventral. Las neuronas Cb+ apenas se pierden tras el tratamiento con MPTP, mientras que las neuronas GIRK2 de la SNc ventral son muy vulnerables al mismo. La mayor parte las neuronas GIRK2+ co-expresan la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH1A1). La enzima ALDH1A1 se expresa característicamente en las columnas de neuronas que dirigen sus dendritas ventralmente hacia la SN reticulata, formando unas estructuras que se conocen como “dendron-bouquets”, implicadas en la conexión con las fibras estriadonigrales. La proyección nigroestriada se define molecularmente por la expresión de ALDH1A1 en las neuronas de origen, localizadas en la zona más ventral de la SNc. En cambio, la proyección nigropalidal tiene su origen en neuronas diferentes a las de la proyección nigroestriada, ya que la mayoría no expresan ALDH1A1. Al contrario que la nigroestriada, la inervación dopaminérgica del globo pálido en monos parkinsonianos está muy preservada. Los resultados de este trabajo apoyan la hipótesis de una segregación de proyecciones en el que las neuronas Cb+ dan origen a la vía nigropalidal, mientras que las neuronas GIRK2+/ALDH1A1+ dan lugar a la vía nigroestriada, siendo este fenotipo el que se asocia con mayor vulnerabilidad neuronal en este modelo de EP