Regulación de la formina INF2 normal y patogénica: papel del extremo amino terminal
Autor (es)
Labat de Hoz, LeticiaDirector (es)
Alonso Lebrero, Miguel AngelEntidad
UAM. Departamento de Biología Molecular; Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM)Fecha de edición
2022-05-20Materias
Proteínas; Biología y Biomedicina / BiologíaNota
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 20-05-2022Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 21-03-2025
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Resumen
Las forminas constituyen una familia de quince proteínas cuya función principal es
la polimerización de actina monomérica en filamentos lineales de actina (F-actina).
La mutación de siete de estas forminas es la causa primaria de distintas
enfermedades
hereditarias. Mutaciones en la formina INF2 pueden producir dos tipos
de patologías degenerativas: la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, que es
una patología renal, y la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, que es un trastorno
neurológico que afecta a los nervios periféricos. La activación de algunas forminas
es mediada por Rho GTPasas específicas que se unen a una superficie
bipartita
en el extremo N-terminal formada por los dominios G y DID de la formina, de forma
que libera el DID de su interacción con el dominio DAD, presente en la región
C-terminal. INF2 carece del dominio G y, por lo tanto, su activación parece depender
de otros mecanismos reguladores. En su lugar, INF2 posee una secuencia de
treinta y cinco aminoácidos que están ausentes en el resto de las forminas. En el
presente trabajo hemos investigado el papel de esta secuencia en la regulación de
INF2, el posible efecto de las mutaciones patogénicas en la estructura del DID y el
mecanismo por el que podrían causar degeneración celular.
La predicción de la estructura de la extensión N-terminal de INF2 sugiere que
está organizado
en dos hélices alfa. Mediante la expresión de formas de INF2 truncadas
hemos establecido que la primera hélice es necesaria para el mantenimiento
del contenido citoplasmático y el anillo perinuclear de F-actina de células en
estado estacionario. Además, hemos encontrado que esta hélice interacciona con
calmodulina en presencia de calcio, activando a INF2. La unión es dependiente del
residuo W11 de INF2, siendo también importantes los residuos L14 y L18, formando
juntos un motivo 1-4-8, distinto a los motivos de unión a calmodulina descritos.
El aumento de los niveles de calcio intracelular produjo un mayor contenido de
F-actina de una forma dependiente del sitio de unión de INF2 a calmodulina. Este
cambio en el citoesqueleto de actina indujo la translocación al núcleo de MRTF,
cofactor que cuando se asocia con el factor transcripcional SRF es capaz de activar
la transcripción de casi un millar de genes, muchos relacionados con la citoarquitectura,
contribuyendo a una extensa remodelación de la célula.
Las mutaciones patogénicas de INF2 se localizan en el DID y dan lugar a variantes
constitutivamente activas. Esta activación parece deberse a una alteración en
la estructura del DID y no a cambios en la unión de calmodulina. La expresión de
estas variantes produjo la aparición de aberraciones nucleares en células epiteliales
MDCK debido a una perturbación de la mitosis, produciendo errores en la
segregación cromosómica y en la formación del núcleo. La aparición progresiva de
células con un fenotipo nuclear aberrante podría ser la responsable de la naturaleza
degenerativa de las enfermedades asociadas a las variantes patogénicas de INF2
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