Enfermedades hereditarias de la retina sindrómicas: Aspectos clínicos y moleculares
Autor (es)
Perea Romero, IreneDirector (es)
Ayuso García, María del Carmen TomasaEntidad
UAM. Departamento de Bioquímica; Instituto de Salud Carlos III (ISCIII)Fecha de edición
2022-06-22Financiado por
Esta Tesis Doctoral ha sido realizada gracias a la concesión por parte del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) de los proyectos de investigación ISCIII-FIS: PI16/00425 y PI19/00321, y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER). La doctoranda ha sido financiada por el ISCIII con un contrato Predoctoral de Formación en Investigación en Salud (PFIS), FI17/00192, y a través del proyecto europeo UshTher (EU Project 754848). La estancia realizada por la doctoranda en el Institute of Molecular and Clinical Ophthalmology Basel (Basilea, Suiza) ha sido financiada por el ISCIII con una ayuda para la movilidad del personal investigador (M-AES), MV19/00015Materias
MedicinaNota
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 22-06-2022Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 22-12-2023
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Resumen
Las enfermedades hereditarias de la retina (EHR) son un conjunto de trastornos que se
caracterizan por la disfunción o pérdida progresiva de fotorreceptores, y por una elevada
heterogeneidad, tanto a nivel clínico como genético. Se estima que afectan a 1 de cada 3000-
4000 personas. La mayoría de los casos de EHR solo tienen manifestaciones oftalmológicas (no
sindrómicas), no obstante, alrededor del 20%-30% presentan además manifestaciones
sistémicas asociadas a la alteración visual (enfermedades hereditarias de la retina sindrómicas,
ERS).
Aún con el uso de la secuenciación masiva (NGS) como enfoque estándar en el estudio de las
EHR, el diagnóstico molecular de estas patologías es difícil. De hecho, entre el 30%-50% de los
pacientes no son caracterizados genéticamente, por lo que profundizar en el estudio de estos
casos, con el fin de encontrar el gen causante de la enfermedad, es de gran relevancia.
En esta Tesis Doctoral se ha estudiado la cohorte registrada en el Servicio de Genética de la
Fundación Jiménez Díaz a lo largo de los últimos 30 años. Dicha cohorte representaría el 20%-
53% de los pacientes con EHR de España y tendría una tasa de caracterización del 53% con un
total de 142 genes y 1549 variantes patogénicas y probablemente patogénicas diferentes
identificadas. Los genes más prevalentes fueron ABCA4 y USH2A, estando implicados en el 37%
de las familias caracterizadas. Mientras que las variantes más frecuentes en la población
española fueron p.(Arg1129Leu) en ABCA4 y p.(Cys759Phe) en USH2A.
El estudio de casos con sospecha de ERS de tipo no Usher mediante NGS señala la importancia
del i) fenotipado detallado usando términos HPO y criterios clínicos establecidos; ii) el uso de
paneles virtuales bien diseñados para el análisis de los datos de NGS; iii) la evaluación de las
variantes en el número de copia; y iv) la realización de reanálisis bioinformáticos periódicos. Con
todas estas aproximaciones se alcanza el 52% de familias/probandos caracterizados, aunque el
rendimiento aumenta en los casos prospectivos (83%) o los que presentaban síndromes
reconocibles (62%). Gracias a este trabajo, se pudo reclasificar clínicamente un 27% de los casos,
encontrar presentaciones clínicas atípicas en síndromes ya conocidos (17% de los casos) e
identificar pacientes con afectaciones duales, ya sea porque tienen una combinación de una EHR
no sindrómica con una enfermedad no genética (6%) o porque presentan dos enfermedades
genéticas distintas (gen EHR no sindrómico + reordenamiento genómico; 4%).
Asimismo, se han identificado potenciales alelos modificadores del fenotipo en un 13% de las
familias informativas con diagnóstico genético final de síndrome de Bardet-Biedl (BBS). Sin
embargo, no se han encontrado evidencias de la existencia de trialelismo en BBS en nuestra
serie. Con este trabajo, se pone de manifiesto que el uso de herramientas in silico (p. ej. ORVAL
o DiGePred) es una alternativa cuando no se pueden estudiar las combinaciones de variantes
funcionalmente, ya que respaldan la posible existencia de herencia oligogénica en el 44% de las
familias de BBS trialélicas, donde se incluye a 5 de las 6 familias con diferencias fenotípicas
intrafamiliares.
Por otra parte, no se ha podido obtener una correlación genotipo-fenotipo para MYO7A en las
46 familias analizadas, ya que el tipo de variante no parece cambiar el inicio, la gravedad o la
evolución de la enfermedad visual.
Los resultados de esta Tesis amplían el conocimiento de las bases moleculares y los posibles
mecanismos hereditarios de las EHR. Además, resaltan la importancia del diagnóstico genético
en el correcto manejo y pronóstico de la enfermedad en estos pacientes, así como su posible
inclusión en ensayos clínicos
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