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The specific roles of cohesin-SA1 in telomere cohesion and gene expression: implications for cancer and development
Author
Remeseiro López, SilviaAdvisor
Losada, AnaEntity
UAM. Departamento de Biología Molecular; Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)Date
2012-11-08Subjects
Proteínas - Estructura - Tesis doctorales; Cáncer - Aspectos genéticos - Tesis doctorales; Ciclo celular - Tesis doctorales; Telómeros - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita. Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 08-11-2012Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Cohesin
is
a
protein
complex
originally
identified
for
its
role
in
sister
chromatid
cohesion.
Increasing
evidence
portrays
this
complex
as
a
major
organizer
of
interphase
chromatin.
In
vertebrate
somatic
cells,
there
are
two
cohesin
complexes
that
consist
of
Smc1,
Smc3,
Rad21
and
either
SA1
or
SA2.
To
explore
their
functional
specificity
and
their
relevance
for
cancer
and
development,
we
generated
a
mouse
model
deficient
for
SA1.
Mouse
embryos
lacking
SA1
die
before
birth
and
show
developmental
delay
and
features
reminiscent
of
Cornelia
de
Lange
syndrome
(CdLS),
a
genetic
disorder
linked
to
cohesin
dysfunction.
SA1-‐
heterozygous
mice
have
shorter
lifespan
and
earlier
onset
of
tumourigenesis.
SA1-‐deficient
cells
present
decreased
proliferation
and
increased
aneuploidy
as
a
result
of
chromosome
segregation
defects.
These
defects
are
not
caused
by
impaired
centromere
cohesion,
which
depends
on
cohesin-‐SA2.
Instead,
we
found
that
they
arise
from
defective
telomere
replication,
which
requires
cohesion
mediated
specifically
by
cohesin-‐SA1.
In
addition,
analysis
of
cohesin
genome-‐wide
distribution
reveals
that
SA1
is
responsible
for
the
accumulation
of
the
complex
at
promoters
and
sites
bound
by
the
chromatin
insulator
CTCF.
In
the
absence
of
SA1,
cohesin-‐SA2
redistributes
away
from
those
sites
and
transcription
of
several
genes
is
altered.
Among
them
we
found
genes
involved
in
biological
processes
related
to
CdLS
pathogenesis.
The
presence
of
cohesin-‐SA1
at
gene
promoters
positively
regulates
the
expression
of
genes
such
as
Myc
or
Protocadherins,
a
function
that
cannot
be
compensated
by
cohesin-‐SA2.
Moreover,
the
cohesin-‐binding
pattern
along
gene
clusters
is
altered
in
the
absence
of
SA1
and
affects
the
transcriptional
regulation
of
the
genes
within.
Thus,
cohesin-‐SA1
prevents
generation
of
aneuploidy
and
tumourigenesis
by
assuring
an
efficient
telomere
replication,
while
its
impaired
function
in
gene
expression
regulation
most
likely
underlies
the
etiology
of
CdLS. El
complejo
cohesina
se
identificó
inicialmente
por
su
papel
en
cohesión,
pero
evidencias
más
recientes
lo
describen
como
organizador
de
la
cromatina
interfásica.
En
células
somáticas
de
vertebrados
hay
dos
tipos
de
complejos
compuestos
por
Smc1,
Smc3,
Rad21
y
bien
SA1
o
SA2.
Para
estudiar
su
especificidad
funcional
y
relevancia
en
cáncer
y
desarrollo
embrionario,
generamos
un
modelo
murino
deficiente
en
SA1.
Los
embriones
deficientes
en
SA1
no
son
viables,
presentan
un
retraso
en
el
desarrollo
y
características
propias
del
síndrome
de
Cornelia
de
Lange
(CdLS),
asociado
a
una
disfunción
en
cohesina.
Los
ratones
SA1
heterocigotos
presentan
reducción
en
la
esperanza
de
vida
y
aparición
temprana
de
tumores
espontáneos.
Las
células
deficientes
en
SA1
muestran
una
menor
capacidad
proliferativa
y
mayor
aneuploidía,
como
resultado
de
los
defectos
en
segregación
cromosómica.
Estos
últimos
no
se
deben
a
defectos
en
cohesión
centromérica,
mediada
por
SA2,
sino
que
tienen
su
origen
en
una
replicación
telomérica
deficiente,
al
faltar
la
cohesión
mediada
específicamente
por
SA1
en
esta
región.
Además,
el
análisis
de
la
distribución
genómica
de
cohesina
revela
que
SA1
es
responsable
de
la
acumulación
del
complejo
en
promotores
y
sitios
de
unión
del
factor
insulator
CTCF.
En
ausencia
de
SA1,
la
cohesina-‐SA2
se
desplaza
a
otras
localizaciones
y
se
altera
la
transcripción
de
varios
genes.
Entre
ellos
se
encuentran
genes
implicados
en
procesos
biológicos
relacionados
con
la
patogénesis
de
CdLS.
La
presencia
de
SA1
en
promotores
regula
positivamente
la
expresión
de
genes
como
Myc
y
Protocaderinas,
función
que
no
puede
ser
compensada
por
SA2.
Además,
las
posiciones
de
cohesina
en
clústeres
génicos
se
alteran
en
ausencia
de
SA1,
lo
cual
afecta
a
su
regulación
transcripcional.
La
cohesina-‐SA1
previene
la
generación
de
aneuploidía
y
tumores
al
garantizar
una
replicación
telomérica
eficiente.
Asimismo,
es
probable
que
su
papel
en
regulación
de
la
expresión
génica
guarde
relación
directa
con
la
etiología
de
CdLS.
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