Nuevas aproximaciones terapéticas para el tratamiento de la Ataxia de Friedreich: HBSP y BDNF
Author
Katsu-Jiménez, YurikaAdvisor
Díaz Nido, Javier
Entity
UAM. Departamento de Biología Molecular; Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM)Date
2013-07-15Subjects
Biología molecular - Tesis doctorales; Neurobiología molecular - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita, leída en Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 15/07/2013Abstract
La ataxia de Friedreich (AF) es una enfermedad principalmente neurodegerativa, de
herencia autosómica recesiva, con una prevalencia en Europa de 1-2 enfermos por cada 40.000
habitantes. Está causada por una deficiencia en la proteína denominada frataxina, debido
mayoritariamente a una mutación de expansión del trinucleótido GAA localizado en el primer
intrón del gen. Esta mutación provoca una caída en los niveles de transcripción y por tanto una
déficit de proteína funcional que queda por debajo del 25-30% de los niveles normales. En la
actualidad existen algunas dudas y controversias acerca de las funciones desempeñadas por la
frataxina, y como su deficiencia dispara un proceso neurodegenerativo.
En la actualidad la AF no tiene cura. Hemos desarrollado distintos modelos celulares de
carácter neuronal de deficiencia de frataxina para la búsqueda de fármacos y genes terapéuticos
promotores para el tratamiento de la AF. Estos modelos se basan tanto en células de
neuroblastoma diferenciados a células similares a neuronas, cultivos primarios de neuronas de
corteza de ratón y células progenitoras neuronales procedentes de biopsias de epitelio mucosa
olfativa procedentes de pacientes afectados con AF.
En primer lugar hemos observado que el péptido no eritropoyéticos derivado de la
eritropoyetina (EPO), denominado HBSP por derivar de la hélice B de la EPO, y recientemente
renombrado como ARA290, es capaz, al igual que la EPO, de aumentar los niveles de frataxina,
tanto in vitro como in vivo y que parece estar mediado por la vía de Shh.
En segundo lugar, hemos realizado una búsqueda de factores de crecimiento con
potencial terapéutico en el contexto de la AF, y hemos observado que el factor neurotrófico
derivado de cerebro (BDNF; Brain-Derived Neurotrophic factor), así como su análogo 7,8-
dihidroxiflavona (7,8-DHF) son capaces de proteger frente a la deficiencia de frataxina, y que
además de la activación de vías de señalización de supervivencia también aumentan los niveles
de frataxina posiblemente mediante la vía de Shh.
Por último, hemos realizado ensayos in vivo de terapia génica con un vector herpesviral
portador del gen de BDNF (HSV-BDNF) en ratones en los que hemos inducido una deficiencia
de frataxina en el cerebelo, consiguiendo un rescate de los marcadores apoptóticos y de la
atrofia de las células de Purkinje, y una mejora significativa en la coordinación motora.
En conclusión, nuestros estudios apuntan a nuevas dianas terapéuticas que podrían ser
muy prometedoras para el tratamiento de la AF. Friedreich's ataxia (FA) is a mainly neurodegerative autosomal recessive hereditary
disease, with a prevalence in Europe of 1-2 patients per 40,000 inhabitants. It is caused by a
deficiency in a protein called frataxin, which is mostly due to a GAA trinucleotide expansion
located in the first intron of the gene. This mutation causes a decrease in transcrition levels and
results in a deficit with functional protein levels below 25-30% of normal levels. At present
there are some doubts and controversies about the functional roles performed by frataxin, and
how its deficiency triggers a neurodegenerative process.
There is no cure for FA. We have developed different neuronal cell models of frataxin
deficiency for the search of promising drugs and therapeutic genes for the treatment of FA.
These models are based on human neuron-like cells obtained from the differentiation of
neuroblastoma cells, mouse primary cortical neurons and stem cells from biopsies of the
olfactory mucosa from FA patients.
Firstly, we have found that a non erythropoietic peptide derived from erythropoietin
(EPO), called HBSP or more recently ARA290, is capable of increasing frataxin levels, both in
vitro and in vivo, and that this effect appears to be mediated by the Sonic hedgehog (Shh)
pathway.
Secondly, we have searched for trophic factors with therapeutic potential in FA. Brainderived
neurotrophic factor (BDNF) and its analogue 7,8-dihydroxyflavone (7,8-DHF) can
rescue frataxin deficiency by activation of survival signaling pathways. Furthermore, BDNF and
7,8-DHF also increase frataxin levels, a process also involving the Shh pathway.
Finally, we have performed an in vivo assay of gene therapy using a herpes viral vector
encoding BDNF gene (HSV-BDNF) in mice, where we have induced frataxin deficiency in the
cerebellum, obtaining a rescue of apoptotic markers, Purkinje cells, and a significant
improvement in the motor coordination of treated mice.
In conclusion, our studies point to some new therapeutic targets which may be promising
for the treatment of FA.
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