Estudio del sistema regulador formado por la serotonina y sus receptores en las células troncales MSC aisladas de médula ósea humana. Adipogénesis.

Abstract

En los últimos años se ha identificado a la serotonina como un regulador crítico de la masa ósea, regulando tanto directa como indirectamente la actividad de las células responsables del proceso de remodelación ósea, osteoclastos y osteoblastos. El presente trabajo muestra que las MSCs aisladas de la médula ósea humana, células precursoras de osteoblastos, adipocitos y condroblastos, expresan un sistema para sintetizar (Tph-1), transportar (5-HTT) y responder (receptores de 5-HT) a serotonina, e indica que la serotonina estimula la diferenciación adipocítica de estas células. El análisis de los posibles mecanismos moleculares implicados en la señalización serotonérgica en las hMSCs indica una activación de 5-HT2 → NADP(H)oxidasa → ERK1/2 → c-Fos, así como una activación de los factores FoxO. La señalización ROS/FoxO en las células de la médula ósea cumple un papel fundamental en el desarrollo de osteoporosis durante el envejecimiento y tras la menopausia. Los análisis realizados muestran que la respuesta de las hMSCs a serotonina es dependiente de la concentración de estrógenos: altas concentraciones de estradiol regulan negativamente el efecto proadipogénico de la serotonina en los cultivos de hMSCs y existe una acción sinérgica de ambas hormonas para estimular la proliferación de estas células. Nuestros resultados encajan con el nuevo papel descrito para la serotonina como regulador clave de los metabolismos óseo y energético a través de sus acciones, tanto centrales como perífericas, sobre el tejido adiposo productor de leptina y las células de la médula ósea responsables de la formación/resorción de la masa ósea (remodelación ósea) y la liberación de osteocalcina.

In recent years serotonin has been identified as a critical regulator of bone mass, both directly and indirectly regulating the activity of the cells responsible for bone remodeling process, osteoclasts and osteoblasts. The present work shows that MSCs isolated from human bone marrow, precursors cells for osteoblast, adipocytes and chondroblasts, express a system to serotonin synthesis (Tph-1), transport (5-HTT) and signaling (5-HT receptors), and indicates that serotonin stimulates adipocyte differentiation of hMSCs. The analysis of the potential molecular mechanisms underlying serotonergic signaling in hMSCs indicates an activation of 5-HT2 → NADP(H)oxidasa → ERK1/2 → c-Fos and FoxO factors. ROS / FoxO signaling in bone marrow cells plays a critical role in the development of osteoporosis in aging and after menopause. Our findings show that the response of hMSCs to serotonin is dependent upon the estrogens concentration: high estradiol concentrations downregulates the adipogenic effect of serotonin in cultured hMSCs and exists a synergistic action of both hormones to stimulate proliferation of these cells. Our results match the new role for serotonin as a key regulator of bone and energy metabolism through its actions, both central and peripheral, on adipose tissue and bone marrow cells responsible for the formation/resorption in bone mass (bone remodeling) and osteocalcin release.