Efectos terapéuticos del factor de crecimiento de hígado (LGF) en un modelo de enfisema experimental inducido por la exposición crónica al humo del tabaco

Abstract

El desarrollo de enfisema es un aspecto característico de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), siendo el humo de tabaco el principal factor de riesgo. Actualmente, el tratamiento de la EPOC consiste en la administración de broncodilatadores y corticoesteroides para controlar la función pulmonar, los síntomas y las exacerbaciones, pero no existen terapias efectivas dirigidas a revertir la progresión de la enfermedad. El factor de crecimiento de hígado (LGF) es un complejo albúmina‐bilirrubina con propiedades mitogénicas, cuyos efectos terapéuticos han sido previamente descritos en otros modelos animales de enfermedades como Parkinson, daño hepático, degeneración testicular, ateroesclerosis, enfermedades cardiovasculares o hipertensión. Para evaluar los efectos del LGF en un modelo de enfisema, analizamos parámetros morfométricos y funcionales a nivel pulmonar, así como la actividad metaloproteásica y diversos marcadores de daño y de reparación tisular como VEGF, PCNA, 3‐NT y Nrf2 en ratones C57BL6/j expuestos de forma crónica al humo de tabaco y tratados posteriormente con una dosis adecuada de LGF por vía intraperitoneal. Los ratones expuestos al humo de tabaco presentaron un agrandamiento significativo de los espacios alveolares (Lm), mayor área interna alveolar (AIA) y pérdida de función pulmonar que correlacionó con una mayor actividad metaloproteásica, un incremento de la expresión de 3‐NT y un descenso de la expresión de VEGF. Por el contrario, aquellos ratones expuestos al humo de tabaco y tratados posteriormente con LGF mostraron una mejoría del daño pulmonar así como síntomas de recuperación de función pulmonar que correlacionó con una menor actividad metaloproteásica, un descenso en la expresión de 3‐NT y un incremento en la expresión de VEGF, PCNA y Nrf2. Por lo tanto, este estudio aporta evidencias de que el LGF presenta efectos terapéuticos en un modelo de enfisema previamente establecido, postulándose como una estrategia prometedora para revertir la progresión de la EPOC en un futuro.

Emphysema is a major component of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), considering cigarette smoke (CS) as the main risk factor. Currently, treatment of COPD is based on the administration of bronchodilators and corticosteroids to control the lung function, the symptoms and exacerbations, but there are no effective therapies directed to reverse the progression of the disease. Liver growth factor (LGF) is an albumin‐bilirubin complex with mitogenic properties, whose therapeutic effects has been previously reported in several rodent models such as injured liver, Parkinson`s disease, testis degeneration, atherosclerosis, heart or hypertension. To address the therapeutic effect of LGF, morphometric and lung function parameters, matrix metalloproteinase (MMP) activity and the expression of several markers such as VEGF, PCNA, 3‐NT and Nrf2 were assessed in air‐exposed and CS‐exposed C57BL/6j male mice with and without intraperitoneal (i.p.) injection of LGF administered after longterm cigarette smoke exposure (CSE). CS‐exposed mice presented a significant enlargement of alveolar spaces (Lm), higher alveolar internal area (AIA) and loss of lung function that correlated with higher MMP activity, higher expression of 3‐NT and lower expression of VEGF. CS‐exposed mice and then i.p. injected with LGF, showed an amelioration of emphysema and improved lung function that correlated with lower MMP activity and 3‐NT expression, and higher levels of VEGF, PCNA and Nrf2. Thus, this study provides evidence that LGF administration produced therapeutic effects once the lung damage was established, postulated as a promising strategy to revert the progression of COPD in the future.