Función de los factores de transcripción Cux1 y Cux2 en la actividad neuronal y en la conectividad a través del cuerpo calloso
Advisor
Nieto López, MartaEntity
UAM. Departamento de Biología MolecularDate
2014-06-13Subjects
Neuronas - Fisiología - Tesis doctorales; Factores de transcripción - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 13-06-2014Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
The cerebral cortex is the most evolved structure of the brain and the site of higher order cognitive
functions. These functions are possible due to the large number of overlapping intra-cortical
and extra-cortical stereotyped networks that form during embryonic and early postnatal development.
The subset of transcription factors (TF), that neuronal sub-populations express, determines
their identity as well as their specific connectivity and network integration by mechanisms partially
understood. In this thesis we investigate how activity related mechanisms direct the formation of
cortical circuits in coordination with TF.
It is unknown how activity influences the modulation of genetic programs and whether it plays
a role in neuronal fate specification. Previous studies demonstrated that SARE region (composed of
the TF binding sites for SRF, MEF2 and CREB) regulates Arc transcription in response to neuronal
activity. We showed that SARE sequence is part of a broad activity dependent mechanism of gene
expression regulation. Our analysis identified a list of SARE containing genes which expression is
possibly up-regulated upon induction of activity and, thus, possible candidates involved in human
neurological disorders affecting plasticity. Among these genes we found TF that define neuronal
identity; such as Cux1 and Cux2 in layers II-III and IV of the cortex. Our results uncover novel
transcriptional mechanisms of synaptic plasticity. They describe a mechanism of gene expression
regulation requiring the coordinated activity of three different TF, thus adding a grade of complexity
in the way neurons regulate their transcriptional programs.
The other part of this thesis shows that subtype specific TF link the acquisition of firing modes to
circuit formation during postnatal development, and demonstrates an early role for neuronal coding
in selecting connectivity. It is known that different neuronal sub-populations have specific electric
properties and firing modes that determine information processing and the functional network.
However, the role of firing patterns in selecting neuron’s connectivity during development has been
barely investigated. We found that Cux1 and Cux2 TF are essential and non-redundant for correct
corpus callosum (CC) development and connectivity. The CC is the major axonal tract of the brain.
It connects the two cerebral hemispheres and it is mainly formed by axons projected from layer II-III
neurons. We show that deficiency of the subtype-specific transcription factor Cux1 in layer II-III
neurons abolishes CC contralateral connectivity while Cux2 influences the correct refinement of the
circuit. We found that Cux1 phenotype is due to low levels of Kv1 channels generating aberrant
firing patterns with irregular inter-spike intervals and high initial frequencies. This correlates with
aberrant axonal initial segment position. The modulation of firing modes is thus a developmental
mechanism determining the specific connectivity of neuronal subtypes. These mechanisms have
important implications for understanding axonal wiring, the diversity of neuronal projections, and
the biology of cognitive disorders.
Altogether this thesis contributes to decipher the role of neuronal activity: the way it is generated
in neurons, its properties and consequences on connectivity and gene expression. La corteza cerebral es la estructura más desarrollada del cerebro, responsable de las funciones
cognitivas más evolucionadas. Estas funciones son posibles gracias a la gran cantidad de redes intray
extra- corticales que se forman de manera estereotipada, durante el desarrollo embrionario y en
estadio post-natal temprano. El conjunto de factores de transcripción (FT) que expresan las diversas
sub-poblaciones neuronales determina su identidad molecular, su conectividad e integración selectiva
en redes neuronales. En esta tesis se ha investigado la forma en que mecanismos relacionados con
la actividad dirigen la formación de los circuitos corticales en coordinación con FT específicos.
Se desconoce la forma en que la actividad influye en la modulación de los programas genéticos y
su papel en la especificación de la identidad neuronal. Estudios anteriores demostraron que la región
SARE (compuesta por los sitios de unión de los FT SRF , MEF2 y CREB ) regula la transcripción
del gen Arc en respuesta a actividad neuronal. Nosotros hemos extendido este estudio demostrando
que la secuencia SARE forma parte de un mecanismo general de regulación de la expresión génica
en respuesta a actividad. Los resultados presentados en esta tesis identifican una lista de genes con
la secuencia SARE cuya expresión es regulada por actividad y, por lo tanto , posibles candidatos a
participar en trastornos neurológicos humanos en que la plasticidad está afectada. Entre estos genes
se encontraron FT que definen la identidad neuronal; tales como Cux1 y Cux2 en las capas II - III y
IV de la corteza. Nuestros resultados describen un mecanismo de regulación de la expresión génica,
en respuesta a actividad sináptica, que requiere la actividad coordinada de tres FT diferentes,
añadiendo así un grado de complejidad a la forma en que las neuronas regulan sus programas
transcripcionales.
La segunda parte de esta tesis enlaza FT específicos de subtipos neuronales con la adquisición
de modos de disparo determinantes para la formación de circuitos durante el desarrollo post-natal;
revelando un papel temprano de la codificación neuronal en la selección de la conectividad. Se
sabe que las diferentes sub-poblaciones neuronales tienen propiedades eléctricas que determinan el
procesamiento de la información y las redes funcionales en que estarán embebidas. Sin embargo,
el papel de los patrones de disparo en la selección de la conectividad de las neuronas durante el
desarrollo apenas ha sido investigado. El trabajo realizado durante esta tesis muestra que los FT
Cux1 y Cux2 son esenciales y no redundantes para el correcto desarrollo y conectividad del cuerpo
calloso (CC). El CC es el principal tracto axonal del cerebro y conecta los dos hemisferios. Está
formado principalmente por los axones de neuronas de las láminas II-III. En esta tesis demostramos
que la deficiencia del factor de transcripción Cux1 impide la estabilización de las proyecciones en
el hemisferio contralateral. Por otro lado Cux2 influye en el correcto refinamiento del circuito en
el hemisferio contralateral. El fenotipo ligado a la perdida de Cux1 se debe a los bajos niveles
de los canales Kv1 que produce patrones de disparo anómalos con intervalos no periódicos entre
potenciales de acción y frecuencias iniciales altas; correlacionando con una posición aberrante del
segmento inicial del axón. En este trabajo se demuestra, por primera vez, que la modulación de
los modos de disparo es un mecanismo que determina la conectividad de los subtipos neuronales
durante el desarrollo. Estos mecanismos tienen implicaciones importantes para la comprensión de
los circuitos axonales, la diversidad de las neuronas de proyección, y la biología de los trastornos
cognitivos.
En resumen, esta tesis contribuye a descifrar el papel de la actividad neuronal: cómo se genera
en las neuronas, sus propiedades y consecuencias sobre la conectividad y la expresión génica.
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