Regulación de la expresión génica por la prostaglandina F-2α en linfocitos T y cardiomiocitos: activación de la vía de señalización de calcio/calcineurina/NFAT
Author
Hernández Subirá, ElenaAdvisor
Íñiguez Peña, Miguel ÁngelEntity
UAM. Departamento de Biología MolecularDate
2014-03-21Subjects
Prostaglandinas - Tesis doctorales; Linfocitos - Tesis doctorales; Células cardíacas - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 21-03-2014Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Prostanoids, including prostaglandins (PGs) and thromboxanes (TXs), are
originated from arachidonic acid after the sequential action of cyclooxygenases
(COX-1 and COX-2) and different PG and TX terminal synthases. These
lipid mediators are involved in a wide variety of biological processes including inflammatory
response and cardiovascular pathophysiology. It is known that prostanoids as PGE2 are
able to modulate the immune response. However, the potential role of other prostaglandins
such as PGF2α in T lymphocytes is not known in detail. The results presented in the first part
of this work show that PGF2α, as well as FP agonists, after binding to the FP receptor, are
able to induce the expression of genes in T cells, as IL-2 or COX-2. Our results show that
PGF2α promotes Ca2+ mobilization and activation of the Nuclear Factor of Activated T cells
(NFAT), which plays an essential role in the regulation of the transcription of these genes.
These studies describe the involvement of a Gαq protein coupled to the FP receptor in the
induction of the expression of NFAT-dependent genes in T cells.
In the second part, we show the involvement of PGF2α in the process of cardiac
hypertrophy, analyzing its effects on gene expression in cardiac cells. Our results confirm
the ability of this prostaglandin to induce hypertrophy in cultured cardiomyocytes and
reveal the involvement of the FP receptor coupled to a Gαq protein in this process. As in
T lymphocytes, PGF2α, is also able to promote Ca2+ mobilization and activation of NFAT
in cardiomyocytes in culture. This results in the induction of NFAT-dependent genes with
a key role in cardiovascular disease such as COX-2; in the regulation of NFAT activation
as RCAN-1; as well as genes considered cardiac hypertrophy markers like ANP (Atrial
Natriuretic Peptide) or β-MHC (β-Myosin Heavy Chain).
Together, these results provide new evidence about the actions of FP receptor
agonists, providing new data on their effects on the regulation of gene expression through
activation of the Ca2+ / calcineurin / NFAT signaling pathway. The ability of PGF2α and FP
agonists to regulate NFAT-dependent gene transcription in T cells and in cardiac cells,
highlight the potential role of these agents in the immune response and in cardiovascular
pathophysiology Los prostanoides, entre los que se incluyen las prostaglandinas (PGs) y
tromboxanos (TXs), se originan a partir de ácido araquidónico tras la acción
secuencial de las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) y diferentes PG y TX
sintasas terminales. Estos mediadores lipídicos están involucrados en múltiples procesos
biológicos, incluyendo la respuesta inflamatoria y la fisiopatología cardiovascular. Es
sabido que prostanoides como la PGE2, son capaces de modular la respuesta inmune. Sin
embargo, no se conoce en detalle el papel potencial de otras prostaglandinas tales como
la PGF2α, en los linfocitos T. Los resultados presentados en la primera parte de este trabajo
muestran que la PGF2α, así como agonistas FP, son capaces de inducir la expresión de
genes como la interlequina (IL)-2 o COX-2 en las células T, tras su unión al receptor FP.
Nuestros resultados muestran que la PGF2α promueve la movilización de Ca2+ y la activación
del factor nuclear de células T activadas (NFAT), que desempeña un papel esencial en la
regulación de la transcripción de estos genes. Estos estudios describen la participación
de una proteína Gαq acoplada al receptor FP, en la inducción de la expresión de genes
dependientes de NFAT en células T.
En una segunda parte se muestra la participación de PGF2α en el proceso de
hipertrofia cardíaca y el análisis de sus efectos sobre la expresión génica en las células
cardiacas. Nuestros resultados confirman la capacidad de esta prostaglandina para inducir
hipertrofia en cardiomiocitos cultivados y ponen de manifiesto la implicación del receptor
FP acoplado a una proteína Gαq en este proceso. Al igual que en los linfocitos T, la PGF2α
es capaz de promover la movilización de Ca2+ y la activación de NFAT en cardiomiocitos
en cultivo, lo que tiene como resultado la inducción de genes dependientes de NFAT con
un papel clave en la enfermedad cardiovascular tales como la COX-2; en la regulación
de la activación de NFAT como RCAN-1; así como de genes considerados marcadores
de hipertrofia cardiaca como ANP (péptido natriurético auricular) o β-MHC (β-miosina de
cadena pesada).
En conjunto, estos resultados aportan nuevas evidencias sobre la acción de los
agonistas del receptor FP, proporcionando nuevos datos sobre sus efectos en la regulación
de la expresión génica a través de la activación de la vía de señalización de Ca2+ /
calcineurina / NFAT. La capacidad de PGF2α y los agonistas del receptor FP para regular la
transcripción de genes dependientes de NFAT en células T y en células cardiacas, ponen de
relieve la función potencial de estos agentes en la respuesta inmune y en la fisiopatología
cardiovascular.
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