Regulación de la muerte celular programada en el desarrollo del oído interno
Author
Cañón Sánchez, SusanaEntity
UAM. Departamento de Biología MolecularDate
2002-10-24Subjects
Oído interno - Desarrollo - Tesis doctorales; Apoptosis - Tesis doctorales; Células - Muerte - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 24-10-2002Abstract
Este trabajo explora los mecanismos de sefíalización intracelular implicados en la apoptosis inducida
por el factor de crecimiento nervioso (NGF) durante el desarrollo del oído interno del embrión de pollo
y su interacción wn las señales de supervivencia activadas por el factor de crecimiento tipo insulina-1
(IGF-1).
El NGF y las neurotrofinas, inducen la supervivencia celular a través de la activación de sus receptores
de alta afinidad (Trk), pero también se unen al mxptor de baja afuiidad p75NTR, un modulador de la
muerte y supervivencia celulares. Ambos tipos de receptores se expresan en la VO y GCV. La muerte
inducida por NGF ocurre en dreas muy especificas de la vesícula 6 t h (VO) y del ganglio &leovestibular
(GCV) durante el desarrollo temprano, sugiriendo la existencia & una estricta regulación de
las acciones del NGF. En este trabajo demostramos que el p75NTR se expresa en la VO y en el GCV,
en las etapas tempranas de su desarrollo. La unión del NGF a p75NTR es una señai proapoptbtica
esencial ya que, en explantes de vesículas óticas, anticuerpos bloqueantes contra el receptor o contra la
neurotrofina neutralizan la muerte celular inducida por NGF, wmo se confirma visualizando la
fregmentación del ADN o cuantif~candolo s oligonucleosomas liberados al citosol. La muerte inducida
por NGF implica una serie de procesos que incluyen la generación de ceramida, la activación de
caspasas y la hgmentación de la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP). Todos ellos son abolidos por el
bloqueo de p75NTR.
La unión de NGF a p75NTR induce un aumento sostenido en los niveles de ceramida end6genos.
Los resultados obtenidos wn inhibidores de esfmgomielinasa ácida y de la sintesis de novo de la
ceramida. indican que la generación de este metabolito depende, tanto de la actividad de una
esfmgomielinasa ácida, wmo de un incremento en su síntesis de now. Adeh, el aumento en los
niveles de ceramida implica a las caspasas. La utilización de inhibidores de caspasas sugieren que este
incremento es una señai secundaria activada por caspasas y capaz a su vez, de activar a estas proteasas,
en un circuito de retroalimentación que reforzaría la decisión fmal de muerte. Tanto la fregmentación de
la PARP como la muerte celular requieren la activación de caspasas iniciadoras y efectoras.
El IGF-1 promueve el crecimiento celular y la supewivencia en el oído interno, y está presente, junto
a su receptor (IGFR), en la VO y el GCV durante el desarrollo temprano del oido, al igual que ocwre
wn la insulina y su receptor. El IGF-1 induce supervivencia protegiendo a la VO de la muerte inducida
por deprivación de suero, por NGF o por ceramida exógena (Cz-Ceramida), actuando a distintos niveles:
primero, bloqueando el incremento en los niveles de ceramida endógena y segundo, activando Akt.
Nuestros resultados demuestran que el IGF-1 actiia, además, induciendo la conversión de la ceramida en
su metabolito fosforilado, ceramida-1-P, de efecto citoprotector.
Los experimentos in vivo realizados sobreexpresando p75NTR en embriones de pollo (mediante
fibroblastos transfectados wn vecíores retrovirales) o bloqueando wn anti-p75NTR, indican que las
alteraciones en los niveles de este receptor afectan la distribución de marcadores neuronales y causan
una disminución en los niveles de proliferación, sin apreciarse cambios en los patmnes de muerte
celular. El wnjunto de estos resultados sugiere que el efecto proapoptótico de NGF a través de p75NTR
está estrictamente controlado por la interacción con las rutas de señalización que conducen a la
supervivencia celular durante el desarrollo del oido interno.
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