Regulación de la expresión del gen de prolactina por ligandos de receptores nucleares y de receptores de tirosina quinasa
Author
Castillo Varón, Ana IsabelAdvisor
Aranda Iriarte, AnaEntity
UAM. Departamento de Biología MolecularDate
1998-07-07Subjects
Prolactina - Receptores - Tesis doctorales; Receptores nucleares (Bioquímica) - Tesis doctorales; Proteina-tirosina quinasa - Receptores - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 10-7-1998Abstract
La transcripción génica específica de un tejído está regulada por la acción combinada de
factores de transcripción ubicuos con otros específicos. En esta tesis hemos abordado el estudio de
la regulación de la expresión del gen de prolactina (PRL) específica de células somatolactotropas
hipofisarias. Hemos estudiado el mecanismo de acción utilizado por el receptor de IGF-I (un
receptor localizado en la membrana celular) y por los receptores nucleares VDR y PPAR.
Hemos analizado el efecto producido por IGF-1 en la expresión de los genes de PRL y la
hormona de crecimiento (GH) en dos líneas celulares hipofisarias distintas, GH3 y GH4Cl. Este
análisis nos ha permitido comprobar que IGPl está regulando de forma distinta la expresión del
factor específico de tejido GHF-1, lo que genera, a su vez, un comportamíento diferente en la
expresión de los genes de GH y PRL en uno u otro tipo celular. En las células GH3, IGF-1 inhibe
la expresión del gen de GHF-1, lo que genera un nivel de este factor específico que es insuficiente
para permitir la activación del promotor de PRL. Por el contrario, en las células GH4CI los niveles
de expresión de GHF-1 no se ven afectados por IGF-1, y este factor de crecimiento actúa
activando el promotor de PRL. En esta iííea celular, IGF-1 activa dos rutas de señalización que son
interdependientes. Una de ellas es medíada a través de PI3K y la otra, por la vía de transducción de
Ras/MAPKEts que tiene por diana génica la secuencia en las posiciones -971-67 en el promotor de
PRL.
La presencia de GHF-1 es también esencial para la regulación de la expresión del gen de
PRL por los receptores nucleares VDR y PPAR. El estudio del mecanismo de acción por el que
estos receptores activan el promotor de prolactina, ha revelado 2 tipos de regulación diferente.
VDR activa la transcripción tanto de forma constitutiva como dependiente de ligando uniéndose a
una secuencia entre los nucleótidos -451-27 en la región 5'flanqueante del gen de PRL. Por otro
lado, PPARa que puede ser activado tanto por ligandos endógenos como exógenos, activa la
transcripción utilizando un mecanismo no convencíonal, a través de interaccíones proteínaproteína,
sin unirse a DNA. Hemos demostrado la existencia de interacciones directas entre los
receptores y GHF-1, y entre éste y CBP, que podrían tener gran importancia en el efecto sinérgico
observado entre estos factores, Hemos analizado la función de los coactivadores SRC-1 y CBP en
la regulación transcripcional mediada por estos receptores observando que ejercen un papel
diferente. SRC-1 actúa específicamente potenciando el efecto del ligando, mientras que CBP
además incrementa la respuesta del promotor a GHFI, lo que sugiere que este coactivador podría
estar involucrado también en otras rutas de señalización al potenciar el efecto sinérgico de GHF-l.
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