Activación de CREB y regulación de genes tempranos por ácido retinoico en el subclón A126-1B2 de células PC12
Author
Cañón Sánchez, EstelaAdvisor
Aranda Iriarte, Ana MaríaEntity
UAM. Departamento de Biología Molecular; Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" (IIBM)Date
2001-10-19Subjects
Factores de transcripción-Tesis doctorales; Ácido retinoico-Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 19-10-2001Abstract
El ácido retinoico todo trans m),ju ega un importante papel en la proliferación y diferenciación de
diversos tipos celulares. Las acciones del RA están mediadas por la interacción con sus receptores
nucleares, que regulan la transcripción de un gran número de genes uniéndose a los elementos de
respuesta @ARES) localizados en sus regiones promotoras. En esta tesis demostramos que el RA puede
ejercer también acciones extragenómicas que conducen a una rápida estimulación de la actividad de
ciertas quinasas claves para la fosforilación de factores de transcripcíón, que a su vez intervienen en la
inducción de la actividad de los promotores de díversos genes. El RA causa diferenciación neuronal con
extensión de neurítas en las células A126-1B2 derivadas de las PC12, que se caracterizan por expresar un
nivel elevado de receptores de retinoides. Estos cambios morfológicos son similares a los producídos por
el NGF, el agente diferenciador por excelencia en las células PC12. Hemos demostrado que en células
A126-1B2 el RA induce una rápida activación de los promotores de los genes c-fos, c-Jun y jun-B que
carecen de RAREs, y hemos comprobado que la activación del gen cifos por RA requiere la participación
del factor de transcripción CREB. El RA causa una rápida fosforilación de CREB, compatible con un
mecanismo de regulación de tipo extragenómico. Este factor, esencial en la regulación transcripcional que
acompaña al proceso de diferenciación neuronal, es fosforilado en respuesta al RA con una intensidad
similar a la observada en respuesta al NGF y ambos agentes parecen actuar a través de las mismas rutas
de señalización. Este efecto del RA es reproducido por un ligando específico del receptor de RA, RAR,
sugiriendo la participación de este receptor en dicho proceso. La fosforilación inducida por RA se traduce
en la activación de la capacidad transactivadora de CREB. Por otro lado, hemos visto que el RA induce
también rápida e intensamente la activación de las ERK112. Dicha activación parece ser clave tanto para
la fosforilación de CREB como para la activación del promotor de c-fos mediada por el RA. La PKC y el
calcio intracelular parecen ser importantes también en la regulación de ambos procesos. Estos datos
aportan la primera evidencia de actuación extragenómica del RA a través de la interacción con rutas de
señalización normalmente activadas en respuesta a agentes como el NGF que inducen la diferenciación de
las células PC12. Los elevados niveles de receptores de RA, así como la deficiencia en PKA de las
células A126-1B2, parecen ser factores significativos en la respuesta diferenciadora al RA.
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