Mecanismos celulares y moleculares de interacción in vivo entre el estrógeno y el factor de crecimiento parecido a insulina tipo I (IGF-I) en el cerebro de rata
Entity
UAM. Departamento de Biología MolecularDate
2001-09-28Subjects
Estrógenos - Tesis doctorales; Neutrofinas - Tesis doctorales; Tejido nervioso - Tesis doctorales; Cerebro - Lesiones y heridas - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular . Fecha de lectura: 28-09-2001Abstract
Estudios previos sugieren que el estrógeno y el IGF-1 tienen efectos coordinados
sobre la regulación neuroendocrina, la plasticidad sináptica y la respuesta del tejido
nervioso a una lesión. El principal objetivo de este estudio fue determinar los
mecanismos celulares y moleculares de esta interacción. La distribución de los
receptores de estrógeno (ERs) y el receptor de IGF-1 (IGF-IR) fue estudiada en el
cerebro de ratas hembras por medio de microscopia confocal. La inmunoreactividad del
ERa y el E m fue colocalizada con la inmunoreactividad del IGF-IR en muchas
neuronas de la región preóptica, el hipotálamo, el hipocampo y la corteza cerebral.
Además, el ERP y el IGF-IR fueron colocalizados en las celulas de Purkinje del
cerebelo, así como en células con morfología de astrocitos en todas las regiones
cerebrales estudiadas. Para determinar si los ERs y el IGF-IR regulan mutuamente su
expresión en el cerebro, se emplearon ratas ovariectomizadas infundidas en el ventrículo
lateral con IGF-1, con un antagonista del IGF-IR (JB-1), o con un antagonista del
receptor de estrógeno (ICI 182,780). Se observó una regulación bidireccional de la
expresión de los ERs y el IGF-IR en el hipotálamo, el hipocampo, la corteza cerebral y
el cerebelo, con características específicas para cada región. Adicionalmente, se evaluó
el efecto del estrógeno sobre la activación de la seiialización del IGF-IR en el cerebro de
ratas hembras ad2ta.s. El estrógeno activó ERKI, ERK2 y Akt, y a&& tuvo un efecto
sinergístico con el IGF-1 sobre la activación de Akt. En experimentos consecutivos la
interacción del estradiol y el IGF-1 fue estudiada con más detalle en el hipotálamo, ya
que el estradiol incrementa los niveles de IGF-1 en esta área cerebral, en paralelo con la
inducción de plasticidad sináptica. Se evaluó el efecto del estradiol y la progesterona
sobre la expresión del IGF-IR y la proteína de unión de IGF tipo 2 (IGFBP-2) en el
hipotálamo mediobasal de rata hembra adulta. Las hormonas ováricas regularon la
expresión del IGF-IR y la IGFBP-2 en tanicitos, un tipo de células gliales que están en
implicadas en la acumulación de IGF-1 de origen periférico en respuesta a estrógeno. El
estrógeno aumentó la IGFBP-2 y la progesterona disminuyó el IGF-IR y la IGFBP-2 en
la membrana apical de los tanicitos. El papel de los ERs y el IGF-IR en la plasticidad
sináptica inducida por estrógeno se estudió evaluando el niunen, de sinapsis
axosomática en ratas ovariectomizadas después de administrar
intracerebroventricularmente el antagonista del receptor de estrógeno, ICI 182,780 y el
antagonista del IGF-IR, JB-l. La adminsitración de estradiol produjo una disminución
significativa en el número de sinapsis axosomáticas en el núcleo arcuato hipotalámico.
Tanto el antagonista del receptor de estrógeno como el antagonista del receptor de IGF-1
bloquearon los cambios sinipticos inducidos por el estradiol. En conclusión, los
resultados de este estudio indican que: (1) Los ERs y el IGF-IR están coexpresados en
muchas nemnas y astrocitos en el cerebro de rata; (2) la expresión de los ERs y el IGFIR
es regulada bidireccionaimente en el cerebro; (3) el estrógeno interactúa con las rutas
de señalización del IGF-IR, (4) el estrógeno regula la expresión de IGFBP-2 en células
que acumulan IGF-1 y (5) tanto el IGF-IR como los ERs son necesarios para la
inducción de plasticidad sináptica por estrógeno. Several fmdings suggest that estrogen and insulin-like growtli factor-I (IGF-1)
have coordinated effects in the regulation of neuroendocrine events, synaptic plasticity
and neural response to injury. The main aim of this study was to determine the
mechanisms of this interaction. The distribution of estrogen receptors (ERs) and the
IGF-1 receptor (IGF-IR) was assessed in the brain of female rats by confocal
microscopy. Immunoreactivity for ERa and ERB was colocalized with
irnmunoreactivity for IGF-IR in many neurons from the preoptic are& hypothalamus,
hippocampus and cerebral cortex. Furthennore, ERfi and IGF-IR were colocalized in
the Purkinje cells of the cerebellum as well as in cells with the morphology of astrocytes
in al1 the brain regions assessed. To determine whether the expression of ERs and IGFIR
is cross-regulated in the brain, ovariectomized rats were infused in the lateral
cerebral ventncle with either IGF-1, an IGF-IR antagonist (JB-l), or an estrogen
receptor antagonist (ICi, 182.780). A tissue-specific cross-regulation of the expression
of ERs and IGF-IR was observed in the hypothalamus, the hippocampus, the cerebral
cortex and the cerebellum. Furthermore, the effect of estrogen on the activation of IGFIR
signaling was assessed in the brain of adult female rats. Estrogen activated ERK1,
ERK2 and Akt and, in adition, had a synergistic effect with IGF-1 on the activation of
Akt. In consecutive experiments, the interaction of estradiol and IGF-1 was studied with
more detail in the hypothalarnus, since estradiol increases IGF-1 levels in this brain area
in parallel with the induction of synaptic plasticity. The effect of estradiol and
progesterone on the expression of IGF-IR and IGF binding protein 2 (IGFBP-2) was
assessed in the mediobasal hypothalamus of adult female rats. Ovarian hormones
regulated the expression of IGF-IR and IGFBP-2 in tanycytes, specific gliai cells that
are involved in the accumulation of IGF-1 from peripheral origin in respouse to
estrogen. Estrogen up-reguiated IGFBP-2 and progesterone down-regulated IGF-IR and
IGFBP-2 in the apical plasma membrane of tanycytes. Furthennore, the role of ERs and
IGF-IR in estrogen-induced synaptic plasticity was studied by assessing the number of
axo-somatic synapses in ovariectomized rats &er intracerebroventricular administration
of the estrogen receptor antagonist ICI 182,780 and the IGF-1 receptor antagonist JBI.
Estradiol administration resulted in a significant decrease in the number of axo-somatic
synapses on arcuate neurons. Both the estrogen receptor antagonist and the IGF-1
receptor antagonist blocked the estrogen-induced synaptic change. In conclusion, the
findings of this study indicate that: (1) ERs and IGF-IR are co-expressed in many
neurons and astrocytes in the rat brain, (2) the expression of ERs and IGF-IR is crossregulated
in the brain; (3) estrogen interacts with the signaling pathways of IGF-IR; (4)
estrown remilates the exarecsion of IGFBP-2 in ceils that accumulate IGF-1 and (5)
both ~GF-IRan d ERs are kecessary for the induction of synaptic plasticity by estrog&. '
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Texto de la Tesis Doctoral
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