Early leukocyte activation receptor CD69: a novel player in the maintenance of the Th17/Treg balance in peritoneal fibrosis
Author
Liappas, GeorgiosAdvisor
López Cabrera, ManuelEntity
UAM. Departamento de Biología Molecular; Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM)Date
2015-03-09Subjects
Peritoneo - Fibrosis - Tesis doctorales; Antígenos CD - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 09-03-2015Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
CD69 is induced after activation of leukocytes at inflammatory sites. Mice lacking CD69 develop
exacerbated forms of inflammatory diseases, which are largely mediated by misbalanced responses of
T helper (Th) 17 cells and regulatory T cells (Tregs), indicating that CD69 modulates Th17
differentiation and plays a role in regulatory T cell function. However, the pathophysiological role of
CD69 in fibrotic diseases remains largely unknown.
Renal patients subjected to peritoneal dialysis (PD) develop progressive peritoneal fibrosis, which
may lead to technique failure. Herein, we observed that infiltrating T lymphocytes of PD patients
expressed high levels of CD69.
Thus, we explored the role of CD69 in fibro-proliferative responses by analyzing a model of
peritoneal fibrosis induced by dialysis fluid exposure in WT and CD69-deficient mice. CD69–/– mice
showed enhanced peritoneal thickness and myofibroblasts accumulation as well as higher incidence of
mesothelial to mesenchymal transition (MMT). In parallel, CD69–/– mice showed exacerbated
inflammatory infiltrates, a marked increase of Th17 cells and IL-17 cytokine and reduction of Tregs.
Transplantation of a mixture of bone marrows from CD69–/– and Rag2–/– mice into WT recipients
reproduced the severity of the disease upon PD fluid exposure, demonstrating that CD69 exerts its
function within the lymphocyte compartment. Blockade of IL-17 in CD69–/– mice reduced Th17
response and inflammatory infiltrates and resulted in decreased peritoneal fibrosis induced by PD
fluid. Conversely, blockade of CD69 in WT mice mimicked the exacerbated response of CD69–/–
mice to PD fluid exposure.
Our findings indicate that CD69 modulates Th17-mediated inflammatory responses in the peritoneal
cavity and negatively regulates peritoneal fibrosis induced by dialysis fluid exposure. El receptor CD69 se induce tras la activación leucocitaria en los infiltrados inflamatorios. Los ratones
deficientes en CD69 desarrollan formas exacerbadas de enfermedades inflamatorias que están
mediadas por una respuesta desbalanceada entre linfocitos T “helper” Th17 y células T reguladora
(Tregs), lo que indica que CD69 modula la diferenciación de Th17 y que juega un papel en la función
de las células Tregs. Sin embargo, el papel fisio-patológico de CD69 en enfermedades fibróticas es
desconocido.
Los pacientes renales sometidos a diálisis peritoneal (DP) desarrollan fibrosis peritoneal progresiva, la
cual puede dar lugar al fallo de la técnica. En este estudio, hemos observado altos niveles de
expresión de CD69 en los linfocitos infiltrantes de los pacientes en DP.
Por lo tanto, decidimos explorar el papel de CD69 en la respuesta fibroproliferativa mediante el
análisis de un modelo de fibrosis peritoneal inducido por líquidos de diálisis en ratones silvestres y en
ratones deficientes para CD69. Los ratones CD69–/– mostraron un mayor engrosamiento peritoneal y
una mayor acumulación de miofibroblastos, así como una mayor incidencia de transición mesotelio
mesenquimal (TMM). En paralelo, los ratones CD69–/– mostraron infiltrados inflamatorios
exacerbados, un marcado aumento de células Th17 y de la citoquina IL-17 y una reducción de células
Tregs. El trasplante de una mezcla de medulas óseas procedentes de ratones CD69–/– y Rag2–/– en
ratones silvestres reprodujo la severidad de la enfermedad inducida por la exposición al líquido de
DP, demostrando asi que CD69 ejerce su función en el compartimento de linfocitos. El bloqueo de IL-
17 en ratones CD69–/– redujo la respuesta Th17 y el infiltrado inflamatorio y dio lugar a una reducción
de la fibrosis inducida por el líquido de DP. Por otro lado, el bloqueo de CD69 en ratones silvestres
mimetizó la respuesta exacerbada a la exposición del liquido de diálisis de los ratones CD69–/–.
Nuestros resultados indican que CD69 modula la respuesta inflamatoria mediada por Th17 en la
cavidad peritoneal y regula negativamente la fibrosis peritoneal inducida por la exposición a liquido
de diálisis
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2014-08