Alteraciones de componentes de matriz extracelular y sus receptores en carcinogénesis de piel de ratón

Abstract

En ef presente trabajo se han estudiado alteraciones de ciertos componentes de matriz extracelular y sus receptores en un conjunto de líneas celulares transformadas de queratinocitos de ratón representativas de diferentes estadios de progresión tumoral en el sistema de carcinogénesis química de piel de ratón. La síntesis y organización de fibronectina se incrementa notablemente en las Iíneas celulares Car B y Car C, de morfofogía fibroblástica, derivadas de carcinomas fusiformes y representativas del estadio de progresión tumoral más avanzado en este sistema. El incremento en la expresión de fibronectina va acompafiado en estas células de un aumento en su capacidad de adhesión a esta proteína respecto a la del resto de las Iíneas celulares del sistema, y de la expresión de la integrína a5Pj. Esta molecula actúa como receptor de fibronectina en Car C y está ausente en las líneas celulares de morfología epitelial. Asímismo, se ha puesto de manifiesto un aumento de la adhesión a colágeno de la Iíneas tumorogénicas respecto a la Iínea no tumorogénica MCA 3D. Este incremento va asociado a la expresión en las Iíneas tumorogénicas de un integrina pl con una subunidad a de 140 kd de tamaño en condiciones no reductoras, que está ausente en la Iínea no tumorogénica. Las características bioquimicas de esta subunidad sugieren que sea la homóloga de la subunidad a2 humana, pudiendo ser responsable de la adhesión a colágeno exhibida por las células que la expresan. Sin embargo, la caracterización definitiva de esta subunidad está pendiente de disponer de reactivos apropiados en ratón. La expresión de la integrina a6P4 se caracteriza por un incremento en las Iíneas tumorogénicas que conservan una morfología epitelial, y una drastica disminución en la iínea fibroblastoide Car C. En tumores de piel de ratón se produce una pérdida del patrón de expresión polarizada de a6P4 característico en la epidermis. Todos estos datos sugieren un papel de la integrina a6P4 en la progresión tumoral en la carcinogénesis química de piel de ratón, En las Iíneas de queratinocitos de ratón se estabtece una fuerte interacción entre la subunidad p4 y los filamentos intermedios de citoqueratinas, que resulta importante para la organización de a6P4 en las células. El proteoglicano sin de can^ sufre una disminución en su expresión en queratinocitos tumorogénicos y desaparece en células de morfología fibroblástica derivadas de carcinomas de fusiformes. Por todo eflo el sindecano y a6B4 pueden considerarse en este sistema como marcadores epiteliales que desaparecen en el estadio de progresión tumoral más avanzado.

We have studied the alteration of extracellular matrix components and their receptors in rnouse transformed keratinocyte cell lines wich represent different stages of tumor progression in epidermal carcinogenesis. In the fibroblastic cell lines Car B and Car C we have detected an increase in the level of expression and organization of fibronectin. In parallel, these cell lines showed an increase in their cell adhesion to fibronectin, and expressed a5P1 integrin. This molecule acts as a fibronectin receptor in Car C cells and is absent from the ceH Iines that exhibit epithelial morphology. The tumorigenic cell tines showed increased cell adhesion to collagen as compared to the nontumorigenic celt line MCA 30. The former cell lines expressed a P1 integrin with an a subunit of 140 kd in nonreduced conditions, that is absent from MCA 3D cells. The biochernical properties of this a subunit suggest that it can be homologous to the human a2 subunit. The expresion of this subunit in rnouse tumorigenic cell lines could account for the increased adhesion to collagen exhibited by these cell lines. However, the final identification of this a subunit remains open until appropiate reagents will be available. The expression of cr6fi4 integrin increased in malignant keratinocytes of epithelial morphology, and greatly disminished in the fibroblastic cell line Car C. The pattern of expression of a6P4 is altered in mouse skin tumors, where the polarized distribution characteristic of the epidermis is lost. These data suggest a possible role for a6P4 in tumor progression of skin carcinogenesis. In the mouse keratinocyte cell lines agP4 subunit interacts strongly with cytokeratin intermediate filaments. This interaction seems to ptay an irnportant role in the organization of a6P4 in cultured cells. Syndecan expression is reduced in turnorigenic cell lines and is absent in the fibroblastic cell line Car C. Therefore, syndecan and a6P4 could be considered as epithelial markers that disappear in cell lines with fibroblastic morfology, derived from spindle cell carcinomas.