Estudio del papel de la telomerasa y la longitud telomérica en la proliferación de los cardiomiocitos y la regeneración cardiaca
Author
Aix Sacido, EstherAdvisor
Flores Hernández, IgnacioEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC)Date
2015-11-20Subjects
Telómeros - Longitud - Tesis doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónomo de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 20-11-2015Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
En la edad adulta la inmensa mayoría de los cardiomiocitos en mamíferos han
perdido la capacidad para proliferar, lo que impide la regeneración del corazón tras
producirse un daño cardiaco como el infarto de miocardio. Esto se debe a que, a pesar de
que los cardiomiocitos proliferan durante el desarrollo, en el periodo postnatal experimentan
una parada permanente del ciclo celular. Pese al importante impacto que podría tener la
identificación de los mecanismos moleculares responsables de la pérdida del potencial
proliferativo en los cardiomiocitos, en la actualidad éstos permanecen en su mayoría
desconocidos. En este trabajo se ha investigado el posible papel de la telomerasa y la
longitud telomérica en la proliferación de los cardiomiocitos, la parada del ciclo celular en los
mismos y la regeneración cardiaca durante la etapa postnatal. Los resultados obtenidos
indican que existe una estrecha relación entre la longitud telomérica de los cardiomiocitos y
su capacidad proliferativa. Tras el nacimiento la actividad telomerasa cardiaca y la longitud
telomérica de los cardiomiocitos disminuyen rápidamente en el corazón del ratón, dando
lugar a la presencia de cardiomiocitos con telómeros disfuncionales que activan la respuesta
al daño en el DNA. Al analizar ratones sin telomerasa y con acortamiento telomérico
prematuro (G3 Terc-/-) se observó que la aparición precoz de telómeros disfuncionales inhibe
la proliferación de los cardiomiocitos durante el desarrollo postnatal y en respuesta a la lesión
cardiaca, así como la regeneración del corazón. Además se estudió el mecanismo
responsable de la inhibición de la proliferación en los cardiomiocitos de los neonatos G3
Terc-/-, encontrando que éstos activan p21, lo que provoca la parada del ciclo celular. Los
resultados obtenidos demuestran que la disfunción telomérica es un factor que causa pérdida
de capacidad proliferativa y salida del ciclo celular en los cardiomiocitos postnatales The vast majority of cardiomyocytes in the adult mammalian heart lack proliferative
capacity. For this reason the heart is unable to regenerate damaged tissue after myocardial
infarction or other injury. The lack of regenerative potential occurs because cardiomyocytes,
which proliferate during development, undergo permanent cell-cycle arrest in the postnatal
period. The molecular mechanisms involved in this loss of cardiomyocyte proliferative ability
remain largely unknown. We investigated the role of telomerase and telomere length in
cardiomyocyte proliferation, cardiomyocyte cell-cycle arrest and cardiac regeneration during
the postnatal period. Our results demonstrate a close relationship between cardiomyocyte
telomere length and proliferative capacity. After birth, cardiac telomerase activity and
cardiomyocyte telomere length in the mouse heart decrease rapidly, resulting in the
accumulation of cardiomyocytes with dysfunctional telomeres that activate the DNA damage
response. Analysis of mice that lack telomerase and exhibit premature telomere shortening
(G3 Terc-/-) revealed that precocious telomere dysfunction inhibits cardiomyocyte proliferation
during the postnatal development and in response to cardiac injury, and impedes heart
regeneration. Moreover, analysis of the mechanism underlying proliferation inhibition in G3
Terc-/- cardiomyocytes revealed activation of p21, which causes cell-cycle arrest. Our results
identify telomere dysfunction as a factor responsible for cell-cycle exit and loss of proliferative
capacity in postnatal cardiomyocytes
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Anexo 1. Tabla Suplementaria S 1
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Anexo 1. Tabla Suplementaria S 2
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Anexo 1. Tabla Suplementaria S 3
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Anexo 1. Tabla Suplementaria S 4
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Anexo 1. Tabla Suplementaria S 5
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Anexo 1. Tabla Suplementaria S 6
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