Hipotiroxinemia materna y su influencia en el desarrollo inicial de la corteza cerebral fetal: modelos experimentales en rata
Author
Lavado Autric, RosalíaAdvisor
Morreale, GabriellaEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" (IIBM)Date
2004-09-27Subjects
Embarazo-Complicaciones-Tesis doctorales; Intercambio feto-maternal-Tesis doctorales; Tirosina-Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 27-09-2004Abstract
Un número creciente de estudios epidemiológicos y casos clínicos indican que la
hipotiroxinemia materna durante la primera mitad del embarazo puede quintuplicar el riesgo
de déficits en el desarrollo mental del hijo. No hay, sin embargo, una aceptación generalizada
de la importancia humana y social del problema, porque no hay evidencia de una relación
causal directa. Obtener esta evidencia no es éticamente posible, por lo que hemos recumdo a
dos modelos de hipotiroxinemia materna en ratas, estudiando sus consecuencias en la prole.
El Modelo LID indujo un estado de hipotiroxinemia materna mediante la deficiencia
nutricional crónica de yodo. Las madres no eran "clínicamente" hipotiroideas, a juzgar por su
capacidad reproductora normal. Su prole se estudió a los 40 días de edad, encontrando que
eran anormales los procesos de migración celular hacia la corteza somatosensonal y el
hipocampo: una proporción importante de células, posteriormente identificadas como
neuronas, que se habían generado y marcado con 5-bromo-2'-desoxiuridina (BrdU) entre E14-
E16 o entre E17-E19 se localizaron en zonas aberrantes, o que no eran las apropiadas para su
día de nacimiento. También estaba alterada la citoarquitectura de corteza e hipocampo. a
Modelo 3 W I indujo un período transitorio de hypotiroxinemia materna moderada,
conseguido mediante la administración de un bocióegeno durante sólo 3 días, de E12-15,
periodo que coincide con importantes fases de neurogknesis. En la mayor parte de su prole se
detectaron los mismos cambios morfológicos que en los hijos de madres hipotiroxinémicas
por deficiencia crónica de yodo, no sólo en lo que respecta a las alteraciones
citoarquitéctonicas, sino también por las alteraciones de la migración radial de ambas
cohortes de neuronas marcadas con BrdU. También observamos un inesperado aumento de
sus respuestas anormales ante estímulos acústicos. Todas estas alteraciones se evitaban al
contrarrestar la hipotiroxinemia materna mediante infusión de T4, tratamiento que dejaba de
ser eficaz si se retrasaba.
Estos resultados constituyen la primera pmeba experimental directa de anomalías
permanentes que han sido provocadas por hipotiroxinemia materna durante fases iniciales de
la neocorticogénesis. Urge la instauración de medidas que identifiquen las embarazadas con
hipotiroxinemia, aunque ésta sea moderada, y cualesquiera que fuesen sus causas, con vistas a
su rápida corrección. Abundant epidemiological studies and case-reports strongly suggest that early
hypothyroxinemia during the first half of gestation may result in a five-fold increase in the
risk of bearing a child with permanent learning disabilities. Widespread realization of the
urgent need for identification, and prompt treatment, of this condition has been hindered by
the lack of direct evidence of a causal connection. Such proof cannot be obtained for ethical
constraints. We thus resorted to iwo rat models of early maternal hypothyroxinemia, and
studied their progeny.
The LID Model involved pregnant rats that were chronically hypothyroxinemic
because of dietary iodine deficiency, but that were not hypothyroid, as assessed from their
normal reproductive competence. Their progeny was studied at 40 days of age, and we found
that cell migrations into the somatosensory cortex and hippocampus were abnormal. A
significant proportion of cells generated, and labelied with 5-bromo-2'desoxiundine (BrdU),
between E14-E16 or E17-E19 were found at locations that were aberrant, or inappropnate,
with respect to their birthdate. These heterotopic cells were predominantly neurons.
Cytoarchitectural alterations were also detected. The 3dMMZ Model was designed to result in
a mild and transient period of maternal hypothymxinemia at the beginning of corticogenesis,
by treating normal pregnant rats with a goitrogen for only 3 days, at E12-15, coinciding with
onset of fetal neocorticogenesis. In most of the progeny the same alterations were found as in
pups from the chronically iodine-deficient dams, not only as regards cytoarchiteciure, but also
radial migration of both cohorts of BrdU-labeled neurons. An unexpected susceptibility to
acustic stimuli was also detected. Al1 abnormalities could be prevented by correcting the early
maternal hypothyroxinemia with T4. This treatment was ineffective when delayed beyond the
phase of maternal thymid hormone deficiency.
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