Sex and age as determining factors in the peripheral and central responses to neonatal overnutrition: Possible implications of hypothalamic astrocytes in the sexual dimorphic response to metabolic challenges
Author
Argente Arizón, María PilarEntity
UAM. Departamento de PediatríaDate
2016-05-20Subjects
Alimentación - Tesis doctorales; Hipotálamo - Tesis doctorales; Astrocitos - Tesis doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita, leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Pediatría. Fecha de lectura: 20 de mayo de 2016Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
The responses to metabolic challenges are suggested to be different in
males and females. Not only is there a difference in weight gain and adipose tissue
accumulation and distribution in response to increased energy intake, but the
secondary complications in response to being overweight or obese also differ
between the sexes. However, less is known about the differential sex response to
early nutritional changes that can affect long-term metabolism. In addition, recent
studies have indicated that hypothalamic astrocytes are involved in the
neuroendocrine control of metabolism, as well as the development of secondary
complications in response to obesity. However, whether hypothalamic astrocytes
from male and female rats respond differently to metabolic challenges remains to
be thoroughly analyzed.
The aim of this thesis was to determine if neonatal overnutrition as a
consequence of the reduction in the number of pups per dam during nursing
produces similar effects on growth and metabolism in male and female rats
throughout development. Moreover, although sex steroids are clearly involved in
the post-pubertal differences between males and females in metabolism and
adipose tissue distribution and function, less is known regarding the effect of
changes in the neonatal sex steroid environment on metabolism. Hence, we
employed a model of neonatal androgenization of females to determine how this
affected both short-term and long-term metabolism.
Metabolic profile, inflammatory responses and adipose tissue distribution
and function, as well as possible alterations in hypothalamic astrocytes were
analyzed in these studies. To further explore the sex differences in hypothalamic
astrocytes, the response of these glial cells to fatty acids and the possible
protective effect of estrogens against fatty acid-induced inflammation were
analyzed in vitro employing primary hypothalamic astrocyte cultures.
The results of these studies indicate that the response to nutritional
disturbances during the neonatal period differ between the sexes and are age
dependent. In addition to changes in insulin and leptin levels, differences in the sex
steroid environment during the neonatal stage could participate in the distinct
long-term metabolic responses to neonatal overnutrition and the differential
effects in males and females. We also demonstrate that hypothalamic astrocytes of
male and female rats respond differently to neonatal overnutrition, as well as to
fatty acid and hormonal treatments in vitro.
Thus, hypothalamic astrocytes are not only involved in the physiological and
physiopathological neuroendocrine control of metabolism, but they may also
participate in developmental responses to early nutritional changes and sexually
dimorphic metabolic responses. Diversos estudios sugieren que la respuesta a los desafíos metabólicos es
diferente entre machos y hembras. Como consecuencia de un aumento en el
consumo de calorías, se producen diferencias en la ganancia de peso, así como
en el aumento y distribución de tejido adiposo, pero, además, la respuesta al
sobrepeso y obesidad es diferente entre los sexos. Sin embargo, aunque se sabe
que las alteraciones nutricionales tempranas pueden tener efectos a largo plazo
en el metabolismo, las diferentes respuestas entre los sexos son
insuficientemente conocidas hasta la fecha. Junto a ello, estudios recientes
indican que los astrocitos hipotalámicos están implicados en el control
neuroendocrino del metabolismo, así como en el desarrollo de las
complicaciones secundarias asociadas a la obesidad. No obstante, se desconoce
en gran medida si los astrocitos hipotalámicos de machos y hembras responden
de manera diferente a los desafíos metabólicos.
El objetivo de esta Tesis fue determinar si la sobrenutrición neonatal como
resultado de una reducción en el número de crías por madre durante el período
de lactancia, produce efectos similares en el crecimiento y metabolismo de ratas
macho y hembra a lo largo del desarrollo. Es bien sabido que los esteroides
sexuales desempeñan una función crítica en las diferencias post-puberales entre
machos y hembras en su metabolismo y distribución y función del tejido adiposo.
No obstante, los efectos metabólicos de las variaciones en los esteroides sexuales
durante la etapa neonatal deben ser estudiados en mayor profundidad. Por esta
razón, empleamos también un modelo de androgenización neonatal en hembras
para determinar sus efectos a corto y largo plazo en el metabolismo. Igualmente,
la respuesta hipotalámica y, concretamente de los astrocitos hipotalámicos a la
sobrenutrición neonatal, fue estudiada en ambos sexos.
Por tanto, en el estudio de sobrenutrición neonatal en machos y hembras,
se analizó el perfil metabólico, las respuestas inflamatorias y distribución y
función del tejido adiposo, así como posibles alteraciones en los astrocitos
hipotalámicos. Para ahondar en el estudio de las posibles diferencias entre los
sexos específicamente en los astrocitos hipotalámicos, se estudió la respuesta in
vitro de estas células gliales a determinados ácidos grasos, así como el posible
efecto protector de los estrógenos a la inflamación producida por los ácidos
grasos.
Los resultados de estos estudios indican la diferente respuesta entre los
sexos a alteraciones nutricionales en el periodo neonatal, siendo esta respuesta
diferente también, en función de la edad o etapa del desarrollo en la que se
encuentran. Asimismo, las modificaciones en los esteroides sexuales en el
neonato, podrían contribuir a las diferencias metabólicas observadas a largo
plazo a consecuencia de la sobrenutrición neonatal, así como en los diferentes
efectos vistos en machos y hembras. Aún más, los astrocitos hipotalámicos
procedentes de ratas macho y hembra, responden de manera diferente a la
sobrenutrición neonatal, así como a los tratamientos in vitro con ácidos grasos y
estrógenos.
Por consiguiente, los astrocitos hipotalámicos no solamente estarían
implicados en la fisiología y fisiopatología del control neuroendocrino del
metabolismo, sino que también podrían estar participando en las respuestas a los
cambios nutricionales tempranos y en las respuestas sexualmente dimórficas del
sistema metabólico.
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