Estudio de la inmunidad innata en pacientes con apnea obstructiva del sueño: Un microambiente favorable para el progreso tumoral
Author
Hernández Jiménez, EnriqueEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Instituto de Investigación Sanitaria Hospital Universitario de La Paz (IdiPAZ)Date
2016-06-23Subjects
Síndrome de apnea del sueño - Tesis doctorales; Anoxemia - Tesis doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 23-06-2016Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Obstructive sleep apnea (OSA) is a syndrome characterized by repetitive pauses of
breathing induced by a partial or complete collapse of upper airways during sleep. Intermittent
hypoxia (IH), a hallmark characteristic of OSA, has been proposed to be a major determinant of
cancer development, and patients with OSA are at a higher risk of tumors; however, the
relevance of the innate immune system remains undetermined.
Herein, we have demonstrated that Monocytes from patients with OSA exhibited
tumor-promoting activity and regulated NK cell maturation. The latter’s suppressive capacity
was due to the monocyte surface expression of glycoprotein-A repetitions predominant
protein, its interaction with the surrounding TGFβ-latency-associated-peptide and
subsequently, the release of the active form of TGFβ during IH. In contrast, monocytes isolated
from patients treated with continuous positive airway pressure for more than 6 months lacked
the tumor-promoting and suppressive capacity of their OSA counterparts. IH modulates the
immune response against tumor growth through crosstalk between monocytes and NK cells
via TGFβ. The suppression of sleep apneas with restoration of an adequate oxygenation leads
to recovery of the normal immune response in patients with OSA, demonstrating the plasticity
of innate immune system.
The mechanisms linking OSA and cancer have scarcely been explored and, in our
knowledge, this is the first study performed on humans to address the pathophysiological
pathways that might explain the association between both entities La Apnea Obstructiva del Sueño (OSA, del inglés obstructive sleep apnea) es un
síndrome caracterizado por pausas repetitivas en la respiración, inducidas por un colapso
parcial o completo de las vías respiratorias superiores durante el sueño. El seguimiento de
varias cohortes de pacientes con OSA ha sugerido una alta incidencia de tumores. En este
sentido, la hipoxia intermitente, principal característica de OSA, se ha propuesto como el
principal factor desencadenante de tumores en estos pacientes. Curiosamente, a pesar del
papel crucial que juega el sistema inmune en la génesis y evolución de los procesos tumorales,
esto no ha sido explorado en profundidad en esta patología.
En este proyecto hemos estudiado diferentes poblaciones del sistema inmune en los
pacientes con OSA, así como su interacción. Los monocitos aislados de estos pacientes
expresan un conjunto de genes asociados a un fenotipo alternativo también conocido como
TAM (del inglés tumor associated macrophages). Estas células exhiben una marcada actividad
pro-tumoral siendo capaces de controlar la actividad citotóxica de las células Natural Killer.
Esta regulación de la citotoxicidad se da a través de la liberación de la forma activa del Factor
de Crecimiento Tumoral β por parte de los monocitos en condiciones de hipoxia intermitente.
En el momento que se realiza este estudio, pocos son los reportes que existen sobre
los mecanismos celulares y moleculares que explican la incidencia de tumores en pacientes
con OSA. Los datos aquí presentados indagan nuevas vías fisiopatológicas en las que la
respuesta inmune innata, influenciada por la hipoxia intermitente, cobra gran relevancia en la
aparición de un ambiente favorable a la aparición de tumores dentro del contexto OSA. Por
otra parte, hemos confirmado que la restauración de la oxigenación adecuada revierte los
efectos observados en el sistema inmune, evitando el deterioro de la respuesta inmune antitumoral
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