Efectos de Wnt3A sobre el transcriptoma de fibroblastos colónicos humanos: regulación y acción de PKP2/Plakofilina-2
Author
Niell, NúriaAdvisor
González Sancho, José ManuelEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" (IIBM)Date
2016-12-02Subjects
Fibroblastos - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 02-12-2016Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 02-06-2018
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
El cáncer colorrectal es el resultado de la transformación maligna de las células
epiteliales del colon. Los fibroblastos estromales son el principal componente del
microambiente tumoral y juegan un papel importante en la progresión de ésta y otras
neoplasias. La señalización a través de la vía Wnt/β-catenina es esencial para la
homeostasis del colon, pero su activación constitutiva es un rasgo característico del
cáncer colorrectal. En esta Tesis doctoral mostramos el primer estudio transcriptómico
del efecto de un factor Wnt sobre una línea celular de fibroblastos humanos de colon.
Wnt3A regula la expresión de 1.136 genes, de los cuales 662 son inducidos y 474
inhibidos en células CCD-18Co. Entre ellos, destacan un grupo de genes inducidos por
Wnt3A que codifican inhibidores de la propia vía Wnt/β-catenina, sugiriendo un
mecanismo de retroinhibición. También mostramos que el gen PKP2, que codifica la
proteína desmosomal Plakofilina-2, es una nueva diana transcripcional directa de
Wnt/β-catenina en fibroblastos normales y asociados al cáncer de colon. PKP2 es
inducido por β-catenina/TCF a través de tres sitios de unión en el promotor del gen y
de un sitio adicional situado en una región enhancer, situada a unas 20 kb del sitio de
inicio de transcripción. Por otro lado, Plakofilina-2 antagoniza la actividad
transcripcional de Wnt/β-catenina en células HEK-293T, lo que sugiere que podría
actuar como un inhibidor intracelular de la vía. Nuestros resultados demuestran que
los fibroblastos estromales responden a la señalización Wnt canónica y que
Plakofilina-2 juega un papel en la retroinhibición de este efecto. Colorectal cancer results from malignant transformation of colonic epithelial cells.
Stromal fibroblasts are the major component of tumour microenvironment and play an
important role in the progression of this and other neoplasias. Wnt/β-catenin signaling
is essential for colon homeostasis but aberrant, constitutive activation of this pathway is
a hallmark of colorectal cancer. Here we present the first transcriptomic study on the
effect of a Wnt factor on established human colonic fibroblasts. Wnt3A regulates the
expression of 1136 genes of which 662 are upregulated and 474 are downregulated in
CCD-18Co cells. A set of genes encoding inhibitors of the Wnt/β-catenin pathway
stand out among those induced by Wnt3A suggesting a feedback inhibitory
mechanism. We also show that the PKP2 gene encoding the desmosomal protein
Plakophilin-2 is a novel direct transcriptional target of Wnt/β-catenin in normal and
colon cancer-associated fibroblasts. PKP2 is induced by β-catenin/TCF through three
binding sites in the gene promoter and one additional binding site located in an
enhancer 20 kb upstream the transcription start site. Moreover, Plakophilin-2
antagonizes Wnt/β-catenin transcriptional activity in HEK-293T cells suggesting that it
may act as an intracelular inhibitor of the Wnt/β-catenin pathway. Our results
demonstrate that stromal fibroblasts respond to canonical Wnt signaling and a role of
Plakophilin-2 in the feedback control of this effect.
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