Thyroid hormone homeostasis in the perinatal mouse brain: implications for MCT8 transport defect

Abstract

Thyroid hormones (TH) play an essential role both in the developing and the adult central nervous system (CNS). The concentrations of the genomically active hormone T3 in the brain depend on TH transport across the brain barriers, the local generation of T3 in astrocytes by type 2 deiodinase (D2), and TH degradation by type 3 deiodinase (D3). In addition, during foetal development, circulating TH concentrations derive partly from the mother. How all these factors interact during mice foetal development to ensure “brain euthyroidism” is not well known. This work has explored the sources of T3 that ensure brain euthyroidism during mice foetal development by treating euthyroid pregnant dams with T4 or T3 from embryonic day 12 (E12) to E18. The outcome of the treatment revealed that a large amount of foetal T4 during late gestation is of maternal origin and that maternal-foetal T3 transfer is tightly regulated, most probably at the placental level. Also, that T4 transport across the choroid plexus along with D2 activity at the blood-cerebrospinal fluid barrier might be key events in TH action in brain during foetal development, as conversion of T4 into T3 by D2 activity might be the only source of T3 during mouse brain development. Mutations in the gene expressing the TH monocarboxylate transporter 8 (MCT8), in humans, lead to altered circulating TH levels and a severe neurodevelopmental disorder. Due to the crucial role of this transporter, the interaction between Mct8-dependent transport and D2 activity was studied. D2 activity was found to be required to generate the brain hyperthyroidism characteristic of Mct8 deficient (Mct8KO) animals during perinatal stages of development. Besides, Mct8KO mice were used to test novel therapeutic approaches as possible treatments for MCT8 deficiency. The use of the TH analogue triiodothyroacetic acid (TRIAC) restored plasma T3 levels but severely decreased T4 levels leading to a state of brain hypothyroidism with reduced T3 content. Delivery of MCT8 by adeno-associated virus vectors proved that, for a successful gene therapy, restoration of MCT8 at the brain barriers is critical to mediate TH access to the brain of MCT8 deficient patients. Finally, intranasal delivery of TH as an alternative administration route increased TH levels in the systemic circulation, aggravating the peripheral hyperthyroidism, suggesting that is not a treatment option for MCT8 deficient patients.

Las hormonas tiroideas (HT) juegan un papel esencial en el desarrollo y función del sistema nervioso central. En el cerebro, las concentraciones de la hormona activa a nivel genómico, T3, dependen del transporte de HT a través de las barrera cerebrales, de la generación local de T3 en los astrocitos mediante la desyodasa tipo 2 (D2) y de la degradación de HT por la desyodasa tipo 3 (D3). Además, durante el desarrollo fetal las concentraciones de HT circulantes provienen en parte de la madre. Cómo interactúan todos estos factores durante el desarrollo fetal en ratón para asegurar un “eutiroidismo cerebral” no se conoce suficientemente. En este trabajo se han explorado las fuentes de T3 que posibilitan un eutiroidismo cerebral durante el desarrollo fetal del ratón mediante el tratamiento de madres gestantes con T4 o T3 desde el día embrionario 12 (E12) hasta E18. El resultado del tratamiento reveló que una gran parte de la T4 fetal durante las fases finales de la gestación es de origen materno y que la transferencia materno-fetal de T3 está estrictamente regulada, probablemente a nivel placentario. También, que el transporte de T4 a través del plexo coroideo junto con la actividad de D2 en la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo podrían ser eventos claves en la acción de las HT en el cerebro durante el desarrollo fetal, ya que la conversión de T4 a T3 mediante la actividad de D2 podría ser la única fuente de T3 durante el desarrollo cerebral del ratón. Mutaciones en el gen que expresa el transportador de HT, transportador de monocarboxilatos 8 (MCT8), provocan alteraciones en los niveles circulantes de HT y discapacidades graves del neurodesarrollo en humanos. Debido al papel fundamental de este transportador, se estudió la interacción entre el transporte dependiente de Mct8 y la actividad de D2. Los resultados indican que la actividad de D2 es necesaria para generar el hipertiroidismo cerebral característico de los ratones deficientes de Mct8 durante etapas perinatales del desarrollo. Además, se utilizaron ratones deficientes de Mct8 para examinar nuevas aproximaciones terapéuticas como posibles tratamientos para la deficiencia de MCT8. El uso del análogo de HT ácido triyodotiroacético (TRIAC) restableció los niveles plasmáticos de T3 pero redujo drásticamente los niveles de T4 generando un estado de hipotiroidismo cerebral con bajo contenido de T3. La administración de MCT8 mediante virus adeno-asociados demostró que, para una eficaz terapia génica, es crítico reestablecer MCT8 en las barreras cerebrales para mediar el acceso de HT en el cerebro de pacientes deficientes de MCT8. Finalmente, la administración de HT por vía intranasal como vía alternativa aumentó los niveles circulantes de HT agravando el hipertiroidismo periférico lo que sugiere que no es una opción para el tratamiento de pacientes deficientes de MCT8.