Papel de la interacción de IGF-I y estradiol en las diferencias sexuales en regualación del estado de ánimo mediante ejercicio físico

Abstract

Uno de los grandes problemas de la investigacion biomedica es no tener en cuenta las diferencias sexuales en la mayoria de los ensaños de experimentacion basica y preclinicos; lo que con lleva a efectos secundarios indeseados en la poblacion excluida. Este inconveniente en el diseño experimental se considera un problema de salud publica a tal grado que los institutos de Salud norteamericanos (NIH) propusieron en 2014 varios objetivos con la finalidad de reducir y evitar este sesgo en la investigacion. Con estas pautas, y la creciente evidencia de diferencias sexuales en la mayoria de los organos y sistemas en mamiferos, este tema ha ganado relevancia en los ultimos años.Incluir las diferencias sexuales en el diseño experimental aportainformacion importante para la comprension de la etiologia de enfermedades con mayor prevalencia en un genero determinado, como los transtornos del estado del animo y la enfermedad de Alzheimer, que hasta la fecha sigue sin vislumbrarse. Se ha demostrado que los niveles de IGF-I son sexualmente dimorficos en mamiferos incluido el ser humano. Pero, aun no se ha reportado el significado funcional del dimorfismo sexual de IGF-I y su posible implicacion en los transtornos del estado del animo y en la enfermedad de Alzheimer. Por tanto, esta Tesis doctoral tiene como objetivo analizar las diferencias de genero usando el ejercicio físico como modulador de IGF-I y del estado de animo, ya que previamente se ha demostrado que realizar actividades fisicas induce el paso de IGF-I desde la sangre hacia el cerebro con efectos beneficiosos en la salud. Observamos que hay dimorfismo sexual en los niveles de ansiedad, resistencia al estrés, estado de alerta y de IGF-I en respuesta a ejercicio fisico, y que en hembras depende de las hormonas ovaricas para realizar su efecto, especificamente a través del receptor alfa de estrogenos a nivel de la barrera hematoencefalica. De hecho tanto IGF-I como estradiol son importantes para ejercer los efectos beneficiosos del ejercico en el estado de animo. Ademas aportamos evidencia de la posible desregulacion del eje de IGF-I en ratones hembra de mediana edad, normales y APP/PS1 como modelo de la enfermedad de Alzheimer. De este modo consideramos que el ejercico fisico, ademas de ser terapeutico, puede emplearse como un estimulo fisiologico para facilitar el estudio de la fisiopatologia de estas y otras enfermedades.

One of the biggest problems in biomedical research is to not consider sexual differences in the most assays of basic and preclinical experimentation, which leads to undesired side effects in the excluded population. This inconvenience in the experimental design is considered such a public health problem that the North American Institutes of Health (NIH) proposed in 2014 several objectives in order to reduce and avoid this bias in research. Following these guidelines, and due to the growing evidence of sexual dimorphism in most organs and systems of mammalians, this issue has gained relevance in recents years. Including sexual differences in the experimental design enables to obtain valuableinformation for understanding the etiology of diseases that have a higher prevalence in a specific gender, such as mood disorders and Alzheimer's disease, and up to date is still unknown. It has been reported that IGF-I shows sexual dimorphism regarding its levels in male and female mammals, including humans. However, the functional significance of the sexual dimorphism of IGF-I and its possible implication in mood disorders and Alzheimer's disease has not yet been published. Thus, the aim of this PhD Thesis is analyze the gender differences by physical exercise as modulator of IGF-I and mood. To achieve the objective of this work, we used physical exercise, since it has previously been demonstrated that physical activities induce the passage of IGF-I from the blood to the brain with beneficial effects on health.Thus, we observed that there is sexual dimorphism in anxiety, stress resilience, arousal and IGF-I levels in response to physical exercise. Furthermore we demonstrated that, in the case of females, the response to physical exercise depends on the ovarian hormones , specifically throughthe estrogen receptor alpha in the blood-brain barrier. Indeed both IGF-I and estradiol are important to exert the beneficial effects of the physical exercise in mood. Finally, we also provide evidence of the possible deregulation of the IGF-I axis in middle aged female wild type and middle aged female APP / PS1 mice as a model of Alzheimer`s disease. In this way, we consider that the physical exercise, besides being therapeutic, can be used as a physiological stimulus to facilitate the study of the pathophysiology of these and other diseases.